Les chercheurs étudient les bactériophages, en particulier les phages « géants » dotés de grands génomes, comme outils potentiels pour lutter contre les bactéries résistantes aux antibiotiques. Ces phages pourraient être conçus pour administrer des antibiotiques directement aux infections, offrant ainsi une nouvelle stratégie dans la lutte contre les agents pathogènes mortels.
Au début du XXe siècle, les antibiotiques ont été largement reconnus comme traitement efficace contre les infections bactériennes. Dans ce qui est considéré comme l’âge d’or des antibiotiques, ils ont été régulièrement développés tout au long du milieu du XXe siècle. Mais cet âge d’or n’a pas duré.
À mesure que les antibiotiques étaient prescrits plus fréquemment, les bactéries ont évolué. Ils sont devenus mieux équipés pour vaincre les antibiotiques, rendant nombre d’entre eux inutiles. La forte baisse de l'efficacité des antibiotiques s'est poursuivie et a entraîné la crise actuelle de la résistance aux antibiotiques.
Potentiel thérapeutique des phages géants
Les scientifiques se tournent désormais vers un allié inhabituel, les virus, pour les aider à contrer cette menace croissante. Récemment, les chercheurs se sont concentrés sur les virus appelés bactériophages comme nouvel outil pour traiter et désarmer les bactéries résistantes aux antibiotiques. Une attention particulière a été accordée aux phages « géants » – des virus récemment découverts dotés de génomes extrêmement volumineux – qui pourraient être exploités comme agents d’administration spéciaux capables non seulement de tuer les bactéries, mais pourraient également être conçus pour délivrer des antibiotiques directement à la source de l’infection.
Mais afin de proposer de nouveaux traitements grâce aux phages, les scientifiques doivent d’abord comprendre la composition biologique extraordinaire et les mécanismes à l’intérieur de ces mystérieux virus.
Une image graphique de PicA, un composant clé du phage géant qui coordonne le trafic de protéines à travers la coque protectrice du noyau du phage. Crédit : Pogliano Labs, UC San Diego
Recherche et résultats
Les chercheurs de l'École des sciences biologiques de l'Université de Californie à San Diego et leurs collègues de l'Institut de génomique innovante de l'UC Berkeley et de l'Université Chulalongkorn de Bangkok ont fait un pas en avant substantiel dans le déchiffrement de plusieurs fonctions clés des phages géants.
« Ces phages géants ont de grands génomes qui pourraient en théorie être manipulés pour transporter des charges utiles qui tuent plus efficacement les bactéries », a déclaré Joe Pogliano, professeur à l'École des sciences biologiques de l'UC San Diego et auteur principal du nouvel article publié récemment. dans le Actes de l'Académie nationale des sciences. « Le problème est que leur génome est enfermé, donc il n'est pas facile d'y accéder. Mais maintenant, nous avons découvert certains de ses éléments clés.
Comme décrit dans l'article, la recherche menée par Chase Morgan, étudiant diplômé de l'École des sciences biologiques, s'est concentrée sur les phages géants des Chimalliviridae qui se répliquent à l'intérieur des bactéries en formant un compartiment qui ressemble au noyau à l'intérieur des cellules des humains et d'autres organismes vivants. Le compartiment semblable au noyau des Chimalliviridae sépare et importe sélectivement certaines protéines qui lui permettent de se répliquer à l'intérieur de la bactérie hôte. Mais comment ce processus qui se déroule a été une partie déroutante du processus.
Le virus géant phikzvirus, ou phiKZ, est connu pour infecter la bactérie Pseudomonas. Crédit : Pogliano Labs, UC San Diego
À l’aide de nouveaux outils génétiques et de biologie cellulaire, Morgan et ses collègues ont identifié une protéine clé, qu’ils ont appelée « importateur de protéines des chimallivirus A », ou PicA, qui agit comme une sorte de videur de boîte de nuit, transportant sélectivement les protéines en leur permettant d’entrer dans le noyau. certains mais en refusant l’accès à d’autres. PicA, ont-ils découvert, coordonne le trafic de protéines cargo à travers la coque protectrice du noyau du phage.
« Juste le fait que ça virus est capable de mettre en place cette structure incroyablement complexe et ce système de transport est vraiment incroyable et comme nous n'en avons jamais vu auparavant », a déclaré Morgan. « Ce que nous considérons comme une biologie complexe est généralement réservé aux formes de vie supérieures avec des humains et nos dizaines de milliers de gènes, mais nous observons ici des processus fonctionnellement analogues dans un génome viral relativement petit de seulement environ 300 gènes. C'est probablement le système de transport sélectif le plus simple que nous connaissions.
Grâce à CRISPRi-ART, un logiciel programmable ARN outil d'étude des génomes, les chercheurs ont pu démontrer que PicA est un composant essentiel du processus de développement et de réplication du noyau des Chimalliviridae.
« Sans la simplicité et la polyvalence des technologies CRISPR ciblant l’ARN, il serait presque impossible de poser directement ces questions et d’y répondre. Nous sommes vraiment ravis de voir comment ces outils dévoilent les mystères codés par les génomes des phages », a déclaré le co-auteur Ben Adler, chercheur postdoctoral travaillant sous la direction de Jennifer Doudna, pionnière du CRISPR, lauréate du prix Nobel.
Chase Morgan et Emily Armbruster, étudiants diplômés de l'École des sciences biologiques, coauteurs de l'article PNAS. Crédit : Pogliano Labs, UC San Diego
Implications pour la phagothérapie
Les bactéries et les virus se sont engagés dans une sorte de course aux armements depuis des milliards d’années, chacun évoluant pour contrer les adaptations des autres. Les chercheurs affirment que le système de transport sophistiqué PicA est le résultat de cette concurrence évolutive intense et continue. Le système a évolué pour être à la fois très flexible et hautement sélectif, n’autorisant que les éléments bénéfiques clés à l’intérieur du noyau. Sans le système PicA, les protéines défensives de la bactérie pénétreraient à l’intérieur et saboteraient le processus de réplication du virus.
De telles informations sont vitales alors que les scientifiques de l'Initiative sur les pathogènes émergents financée par le Howard Hughes Medical Institute (HHMI) et du Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics de l'UC San Diego s'efforcent de jeter les bases pour éventuellement programmer génétiquement les phages pour traiter une variété de maladies mortelles.
« Nous ne comprenions vraiment pas comment fonctionnait le système d'importation de protéines ni quelles protéines étaient impliquées auparavant. Cette recherche est donc la première étape dans la compréhension d'un processus clé qui est essentiel à la réplication réussie de ces phages », a déclaré l'École des sciences biologiques. Emily Armbruster, étudiante diplômée, co-auteure de l'article. « Plus nous comprendrons ces systèmes essentiels, mieux nous serons en mesure de concevoir des phages à des fins thérapeutiques.
Les cibles futures de ces virus génétiquement programmés comprennent Pseudomonas aeruginosa bactéries, connues pour provoquer des infections potentiellement mortelles et présenter des risques pour les patients hospitalisés. D'autres cibles prometteuses incluent E. coli et Klebsiella, qui peuvent provoquer des infections chroniques et récurrentes et, dans certains cas, pénétrer dans la circulation sanguine, ce qui peut mettre la vie en danger.
