La découverte par l'Université de Kobe de nouvelles variantes de la protéine PGC-1⍺, qui sont plus actives pendant l'exercice et peuvent réguler la combustion des graisses et le métabolisme énergétique, suggère une avancée potentielle dans le traitement de l'obésité en augmentant la dépense énergétique plutôt qu'en réduisant simplement l'apport calorique.
De nouvelles découvertes mettent en évidence les variantes « b » et « c » du PGC-1⍺ comme étant essentielles pour améliorer la combustion des graisses et le métabolisme énergétique pendant l’exercice, offrant de nouvelles pistes pour le traitement de l’obésité.
Certaines personnes perdent du poids plus lentement que d’autres après une séance d’entraînement. Une équipe de recherche de l’université de Kobe a trouvé une explication à ce phénomène. Elle a étudié ce qui arrive aux souris qui ne peuvent pas produire de molécules de signalisation qui répondent spécifiquement à un exercice de courte durée et régulent le métabolisme énergétique du corps. Ces souris consomment moins d’oxygène pendant les séances d’entraînement, brûlent moins de graisse et sont donc plus susceptibles de prendre du poids. L’équipe ayant également découvert ce lien chez l’homme, les nouvelles connaissances acquises sur ce mécanisme pourraient ouvrir la voie au traitement de l’obésité.
Le lien entre l’exercice et la combustion des graisses
Il est bien connu que l'exercice physique entraîne la combustion des graisses. Mais pour certaines personnes, c'est beaucoup plus difficile que pour d'autres, ce qui laisse planer le doute quant au fait que le mécanisme de la perte ou de la prise de poids soit aussi simple que « calories absorbées moins calories dépensées ». Les chercheurs ont déjà identifié une molécule de signalisation, une protéine appelée « PGC-1⍺ », qui semble lier l'exercice physique à ses effets. Cependant, il n'a pas été possible de déterminer si une quantité accrue de cette protéine entraîne réellement ces effets, car certaines expériences l'ont suggéré, tandis que d'autres ne l'ont pas suggéré.
Plus récemment, l’endocrinologue de l’Université de Kobe, Wataru Ogawa, ainsi que d’autres chercheurs, ont découvert qu’il existe en fait plusieurs versions différentes de cette protéine. Ogawa explique : « Ces nouvelles versions de PGC-1α, appelées « b » et « c », ont presque la même fonction que la version « a » classique, mais elles sont produites dans les muscles plus de dix fois plus pendant l’exercice, alors que la version a ne présente pas une telle augmentation. » Son équipe a donc entrepris de prouver l’idée selon laquelle ce sont les versions nouvellement découvertes, et non celle déjà connue, qui régulent le métabolisme énergétique pendant l’entraînement.
Pour ce faire, les chercheurs ont créé des souris dépourvues des versions b et c de la molécule de signalisation PGC-1⍺ tout en conservant la version a standard, et ont mesuré la croissance musculaire, la combustion des graisses et la consommation d'oxygène des souris au repos et lors d'exercices de courte et longue durée. Ils ont également recruté des sujets humains avec et sans diabète de type 2 et les ont soumis à des tests similaires à ceux des souris, car insuline-on sait que les personnes intolérantes et obèses présentent des niveaux réduits de la molécule de signalisation.
Conséquences biologiques des variantes protéiques
Ogawa et son équipe ont publié leurs résultats dans la revue Métabolisme moléculaire. Ils ont découvert que, bien que toutes les versions de la molécule de signalisation provoquent des réactions biologiques similaires, leurs différents niveaux de production ont des conséquences profondes sur la santé de l'organisme. L'absence des versions alternatives b et c de PGC-1⍺ signifie que l'organisme est essentiellement aveugle à l'activité à court terme et ne s'adapte pas à ces stimuli, ce qui a pour effet que ces individus consomment moins d'oxygène et brûlent moins de graisse pendant et après les entraînements.
Chez l’humain, l’équipe de recherche a constaté que plus les sujets test produisaient les versions b et c de la molécule signal, plus ils consommaient d’oxygène et moins ils avaient de graisse corporelle, chez les individus en bonne santé et chez ceux atteints de diabète de type 2. « Ainsi, l’hypothèse selon laquelle les gènes du muscle squelettique déterminent la susceptibilité à l’obésité était correcte », résume Ogawa à propos de ces résultats.
Cependant, ils ont également constaté que l’exercice à long terme stimule la production de la version standard a de PGC-1⍺, et que les souris qui ont fait de l’exercice régulièrement pendant six semaines ont montré une augmentation de la masse musculaire, qu’elles puissent ou non produire les versions alternatives de la molécule de signal.
Wataru Ogawa, endocrinologue à l'université de Kobe, a élucidé le rôle physiologique des différentes versions d'une molécule de signalisation qui relie l'exercice physique à ses effets. Il a découvert que les souris dépourvues d'une nouvelle version de la molécule de signalisation produite spécifiquement en réponse à un exercice de courte durée brûlent moins de graisse que les souris possédant les deux versions. Crédit : Wataru Ogawa
Effets à long terme et tolérance au froid
Outre la production dans les muscles, l'équipe de l'Université de Kobe a étudié la manière dont la production des différentes versions de PGC-1⍺ change dans les tissus adipeux et n'a trouvé aucun effet pertinent en réponse à l'exercice. Cependant, comme les animaux brûlent également les graisses pour maintenir leur température corporelle, les chercheurs ont également étudié la capacité des souris à tolérer le froid.
En effet, ils ont constaté que la production des versions b et c de la molécule signal dans le tissu adipeux brun augmente lorsque les animaux sont exposés au froid, et que la température corporelle des individus qui ne peuvent pas produire ces versions baisse de manière significative dans ces conditions. D'un côté, cela peut contribuer à ce que ces individus aient plus de graisse corporelle, mais d'un autre côté, cela semble impliquer que les versions b et c de la molécule signal pourraient être responsables des adaptations métaboliques aux stimuli à court terme de manière plus générale.
Traitements potentiels contre l’obésité
Ogawa et son équipe soulignent que la compréhension de l’activité physiologique des différentes versions de PGC-1⍺ pourrait permettre de concevoir des approches thérapeutiques pour l’obésité : « Récemment, des médicaments anti-obésité qui suppriment l’appétit ont été développés et sont de plus en plus prescrits dans de nombreux pays du monde. Cependant, il n’existe aucun médicament qui traite l’obésité en augmentant la dépense énergétique. Si une substance qui augmente les versions b et c est trouvée, cela pourrait conduire au développement de médicaments qui augmentent la dépense énergétique pendant l’exercice ou même sans exercice. De tels médicaments pourraient potentiellement traiter l’obésité indépendamment des restrictions alimentaires. »
L’équipe mène actuellement des recherches pour en savoir plus sur les mécanismes qui conduisent à l’augmentation de la production des versions b et c de la molécule de signalisation pendant l’exercice.
Cette recherche a été financée par la Société japonaise pour la promotion de la science (subventions 26461337, 16H01391 et 15H04848). Elle a été menée en collaboration avec des chercheurs de l'Université de Tokushima, de l'Institut Karolinska, de l'Université de Kyoto, de l'Université de Gunma, de l'Académie nationale de défense, de la Nippon Medical School, du RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research et de la Asahi Life Foundation.
