Il a été démontré que Sir2, une enzyme appartenant aux sirtuines, est impliquée dans la désacétylation des protéines. Des chercheurs de l’Institut des Sciences de Tokyo révèlent qu’un effet allostérique tandem du réactif et du produit est responsable du cycle efficace de désacétylation de l’enzyme Sir2.
Cette découverte révèle une nouvelle cible pour moduler Sir2, une enzyme essentielle à de nombreux processus biologiques, notamment le vieillissement, la régulation métabolique et la suppression du cancer. Cette étude, publiée dans le Journal d'information et de modélisation chimiquespourrait potentiellement conduire à de nouvelles applications thérapeutiques, notamment de nouveaux traitements contre le cancer.
Les sirtuines comme SIRT1 et Sir2 constituent une famille d'enzymes qui jouent un rôle crucial dans un large éventail de processus physiologiques et pathologiques, tels que le vieillissement, la résistance au stress, la régulation métabolique et même la suppression du cancer, dans presque tous les organismes. Ces enzymes déclenchent la désacétylation, un type de modification post-traductionnelle, qui est une modification chimique apportée aux protéines après leur production. Sir2, présent dans la levure, désacétyle des protéines telles que les histones, qui se lient à l'ADN, et la protéine suppresseur de tumeur p53.
L'acétylation et la désacétylation de p53 sont importantes pour réguler sa fonction. Des études antérieures ont montré que Sir2 repose sur le co-substrat nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) pour catalyser les réactions de désacétylation. Des études structurelles ont mis en évidence l'importance d'une région flexible au sein de Sir2, appelée boucle de liaison du cofacteur (CBL), pour le NAD.+ obligatoire. Cependant, le rôle et les mécanismes exacts du CBL dans le NAD+ la liaison et la désacétylation restent floues.
Pour faire la lumière sur cela, une équipe de recherche dirigée par le professeur Akio Kitao, avec le doctorant Zhen Bai et le professeur adjoint Tran Phuoc Duy, tous de l'École des sciences et technologies de la vie de l'Institut des sciences de Tokyo, au Japon, a découvert les mécanismes clés par lesquels Sir2 effectue efficacement la désacétylation des protéines.
« Une compréhension détaillée du processus de désacétylation de Sir2 peut faire progresser notre compréhension de la suppression du vieillissement, du métabolisme des glucides et des lipides, de la réparation de l'ADN et soutenir la conception rationnelle de médicaments », explique Kitao. « À l'aide de simulations informatiques à grande échelle, nous avons étudié les changements conformationnels du CBL induits par la liaison de p53, révélant un « effet allostérique tandem » : deux étapes allostériques successives agissant de concert.
Pour étudier le mécanisme de désacétylation de Sir2, les chercheurs ont utilisé des simulations de dynamique moléculaire (MD) en combinaison avec une sélection en cascade parallèle MD (PaCS-MD). Ils ont simulé trois états de Sir2 : une forme liée à p53 acétylée (juste avant NAD+ liaison), une forme liée à p53 non acétylée (juste après la désacétylation), et l'état apo (avant toute liaison au substrat).
Les simulations ont révélé des mécanismes clés permettant une désacétylation efficace. Premièrement, dans son état apo, Sir2 existe sous une forme fermée, ce qui permet uniquement un NAD faible.+ obligatoire. Lorsqu'un substrat protéique acétylé tel que p53 se lie, un changement allostérique du CBL se produit, transformant Sir2 dans un état ouvert qui favorise le NAD.+ entrée et liaison plus étroite, conduisant ensuite à la désacétylation.
Cette désacétylation conduit à la dégradation du NAD+ en nicotinamide et 2′-O-acétyl-ADP-ribose, tous deux rapidement libérés. Après la désacétylation, un effet allostérique inverse entraîne la libération efficace de la protéine désacétylée, réinitialisant Sir2 pour le cycle de réaction suivant. Ainsi, les effets allostériques tandem du réactif (p53 acétylé) et du produit (p53 désacétylé) accélèrent l'ensemble du processus de désacétylation.
De plus, les chercheurs ont démontré que la région CBL impliquée dans l’effet allostérique tandem est présente parmi les sirtuines de nombreuses espèces, dont l’homme. « Cela suggère que le mécanisme allostérique tandem est une stratégie partagée et conservée au cours de l'évolution parmi les sirtuines », note Kitao.
Cette étude a des implications potentielles pour le développement de médicaments. « Notre étude introduit une nouvelle approche potentielle pour le traitement du cancer, ciblant le NAD+ mécanismes de liaison dans les sirtuines », ajoute Kitao. « De plus, la technique PaCS-MD utilisée dans cette étude est prometteuse pour étudier d'autres systèmes biologiques dotés de mécanismes similaires. »
Dans l’ensemble, cette étude améliore notre compréhension du mécanisme crucial de désacétylation de la sirtuine, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies métaboliques et liées au vieillissement.
