L'image montre une coupe optique de testicules planaires, montrant les ARNm exprimés à différents stades de la spermatogenèse, y compris les spermatogonies précoces (magenta) et les spermatocytes (jaune à rouge). La coloration de l'ADN (cyan) met en évidence les changements dans les noyaux des cellules testiculaires tout au long de la spermatogenèse. Melanie Issigonis et al. ont découvert que l'enzyme AADC dans les cellules de la niche reproductrice aide l'enzyme NRPS à produire le dipeptide β-alanyl-tryptamine (BATT). L'inhibition du gène de l'une ou l'autre enzyme chez les planaires a conduit à la perte des organes reproducteurs femelles et à l'accumulation de cellules souches spermatogoniales dans les testicules. Les défauts ont été inversés par l'administration de BATT synthétique. Selon les auteurs, les composés dérivés de la monoamine, tels que le BATT, peuvent déclencher le développement dans les cellules de la niche reproductrice. Crédit : Melanie Issigonis, Katherine Browder et Phillip Newmark, Morgridge Institute for Research
Les chercheurs ont découvert un nouveau rôle pour les monoamines biogènes, telles que dopamine et sérotoninedans le développement reproductif des vers plats planaires, suggérant que ces neurotransmetteurs servent également de molécules de signalisation critiques au-delà des fonctions cérébrales dans divers espèces.
Les monoamines biogènes, telles que la dopamine et la sérotonine, sont bien connues pour leurs fonctions dans le cerveau en tant que régulateurs de l'humeur, de l'apprentissage et de la mémoire, des réponses au stress et des réactions de combat ou de fuite du corps.
Mais ces neurotransmetteurs existaient dans la nature bien avant l'apparition du cerveau dans l'arbre de l'évolution. Ils sont également présents dans les plantes, les bactéries et les organismes unicellulaires, mais leurs fonctions y sont beaucoup moins bien comprises.
Des scientifiques de l'Institut de recherche Morgridge ont ajouté une nouvelle fonction aux monoamines. Elles jouent un rôle important dans les organes reproducteurs des vers plats planaires et semblent essentielles au développement des cellules germinales mâles et femelles (les cellules qui produisent les ovules et les spermatozoïdes).
Article dans le numéro du 25 juin 2024 de la revue Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS), une équipe de biologie régénératrice de Morgridge a démontré que ces transmetteurs ne sont pas seulement des signaux provenant du cerveau planaire. Ils sont également hautement localisés dans les cellules gonadiques somatiques qui régulent le développement des cellules germinales.
Méthodes de découverte et de recherche
« Nous sommes enthousiasmés par cette découverte, car elle démontre un nouveau paradigme pour la signalisation de la niche aux cellules germinales », explique la chercheuse Melanie Issigonis, auteure principale de l’étude.
Melanie Issigonis, chercheuse, Institut de recherche Morgridge. Crédit : Institut de recherche Morgridge
Cette découverte surprenante a débuté dans une étude distincte publiée en 2022 par l'ancien étudiant diplômé Umair Khan et le chercheur de Morgridge Phil Newmark, également chercheur au Howard Hughes Medical Institute. Ils ont entrepris de caractériser les transcriptomes des ovaires et des testicules chez les planaires (qui sont hermaphrodites) et ont généré une longue liste de gènes avec une expression enrichie dans les ovaires. L'un des principaux résultats est revenu sous la forme de L-amino aromatique acide décarboxylase (AADC), une enzyme conservée au cours de l'évolution qui est importante pour la fabrication de monoamines.
Intrigués, ils ont supposé que les échantillons étaient contaminés par le tissu cérébral environnant, mais des études de suivi ont confirmé cette découverte. Khan a ensuite inhibé l'expression de la aadc gène pour étudier son rôle dans le développement du système reproducteur.
« Lorsqu’il a réussi à neutraliser cette enzyme chez des planaires se reproduisant par voie sexuée, le phénotype était étonnant », explique Issigonis. « Les ovaires avaient disparu. En fait, tout le système reproducteur féminin avait été complètement supprimé. »
Le contraire s'est produit dans les testicules, explique Issigonis. Dans les testicules normaux, si vous les coupez comme une pastèque, les cellules souches se trouveraient le long de la périphérie comme l'écorce, mais seule une petite quantité est produite. « Quand Umair a frappé aadc« Les testicules étaient complètement remplis de cellules souches germinales », explique-t-elle. « Aucun spermatozoïde n’était produit ; les testicules étaient essentiellement remplis de tumeurs germinales. »
Production et effets des monoamines
L'étude de suivi d'Issigonis visait à répondre à deux questions : quelle monoamine l'AADC produit-elle et d'où vient-elle ? Ils ont cherché la réponse en effectuant des analyses monocellulaires ARN séquençage des cellules somatiques dans la « niche » qui entoure et soutient les cellules germinales.
Dans les cellules de niche somatique, ils ont trouvé une expression enrichie de aadc et un autre gène, NRPqui code une synthétase de peptides non ribosomiques (NRPS). C'était frappant car, contrairement à aadc, NRP s'exprime uniquement dans le système reproducteur, et non au niveau neuronal.
Puis, quand ils ont renversé NRP chez les planaires sexuelles, ils ont trouvé le même phénotype observé lorsque aadc a été inhibée : effondrement complet du système féminin et accumulation spectaculaire de cellules germinales mâles.
C'était un indice important que l'AADC et le NRPS travaillaient ensemble. Une analyse plus poussée par spectrométrie de masse effectuée par Rui Chen et Jim Collins, collègues de l'UT Southwestern, a apporté la preuve que ces deux enzymes créaient de la β-alanyl tryptamine (BATT), composée de β-alanine conjuguée à la monoamine tryptamine. Le laboratoire de Collins a découvert que chez les schistosomes (cousins parasites des planaires), les mâles produisent de la BATT pour déclencher la production d'œufs chez les femelles.
Le composé est surnommé le « signal BATT », d’après la lucarne en forme de chauve-souris utilisée pour appeler Batman à l’action dans la série de bandes dessinées. Le signal clignote également clairement chez les planaires. L’équipe a découvert que le BATT est très abondant lorsque les planaires atteignent la maturité sexuelle et ont des organes reproducteurs matures.
« Nous avons pensé, wow, les animaux sexuels font beaucoup de BATT », dit-elle. « Et en fait, lorsque nous avons abattu l'un ou l'autre NRP ou aadc« BATT avait disparu. Cela nous a indiqué que nous étions sur la bonne voie. »
Cette étude et celle du laboratoire de Collins sur les schistosomes ont révélé que les conjugués β-alanyl-monoamine peuvent agir comme des signaux importants. Étant donné que les enzymes NRPS existent dans tout le règne animal, cela suggère que de nouveaux conjugués monoamines peuvent également agir comme des molécules de signalisation chez d'autres animaux. Les prochaines étapes consistent à comprendre comment fonctionnent ces nouveaux signaux.
Cette recherche a été financée par l'Institut national Eunice Kennedy Shriver pour la santé infantile et le développement humain de l' Instituts nationaux de la santé.
