La stéatose hépatique entraîne souvent une inflammation chronique du foie et peut même entraîner un cancer du foie. Des chercheurs allemands ont découvert qu'un programme de jeûne intermittent de 5 : 2 chez la souris peut stopper cette progression, en identifiant deux protéines responsables de l'effet protecteur et en notant qu'un médicament approuvé peut partiellement imiter ces avantages.
Le médicament imite partiellement les effets du jeûne.
La stéatose hépatique évolue fréquemment vers une inflammation chronique du foie et peut éventuellement provoquer un cancer du foie. Des chercheurs du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et de l'Université de Tübingen ont démontré chez des souris que le jeûne intermittent selon un programme de 5 : 2 pouvait arrêter cette progression. Ce régime de jeûne réduit considérablement l’incidence du cancer du foie chez les souris présentant une inflammation hépatique existante. Les scientifiques ont découvert deux protéines dans les cellules hépatiques qui jouent un rôle crucial dans l’effet protecteur du jeûne. De plus, ils ont découvert qu’un médicament approuvé pouvait partiellement reproduire cet effet.
L’affection hépatique chronique la plus courante est la stéatose hépatique non alcoolique. Elle peut avoir des conséquences graves : si elle n’est pas traitée, elle peut entraîner une inflammation du foie (stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, MASH), une cirrhose du foie et même un cancer du foie. La stéatose hépatique est largement considérée comme une conséquence directe de l’obésité. Ce ne sont pas seulement les Européens et les Américains qui ont pris énormément de poids au cours des dernières décennies ; L’obésité est également de plus en plus répandue dans les pays émergents comme l’Inde et la Chine. En conséquence, le nombre de cas d’insuffisance hépatique et de cancer du foie augmente fortement dans les pays concernés.
«Le cercle vicieux d'une mauvaise alimentation, de l'obésité, de l'inflammation du foie et du cancer du foie est associé à d'importantes restrictions et souffrances pour les personnes concernées et représente également une charge considérable pour les systèmes de santé», explique Mathias Heikenwälder, DKFZ et Université de Tübingen. « Nous avons donc étudié si de simples changements alimentaires pouvaient interrompre spécifiquement ce processus mortel. »
Le jeûne intermittent a déjà été démontré dans plusieurs études comme un moyen efficace pour perdre du poids et atténuer certains troubles métaboliques. L'équipe de Heikenwälder a maintenant testé chez la souris si cette approche pouvait également protéger le foie de la dégénérescence graisseuse et de l'inflammation chronique.
La résistance à l’inflammation du foie est indépendante de l’apport calorique
Les animaux ont été nourris avec un régime riche en sucre et en graisses correspondant au régime alimentaire occidental typique. Un groupe de souris avait un accès constant à la nourriture. Comme prévu, ces animaux ont pris du poids et de la graisse corporelle et ont développé une inflammation chronique du foie.
Les souris de l’autre groupe n’avaient rien à manger deux jours par semaine (jeûne intermittent 5 : 2, ou 5 : 2 IF en abrégé), mais étaient autorisées à manger autant qu’elles le souhaitaient les autres jours. Malgré le régime riche en calories, ces animaux n’ont pas pris de poids, ont montré moins de signes de maladie du foie et présentaient des niveaux plus faibles de biomarqueurs indiquant des lésions hépatiques. Bref, ils ont résisté au développement de MASH.
Il est intéressant de noter que la résistance au développement d’une stéatose hépatique était indépendante de l’apport calorique total, puisque les animaux compensaient immédiatement les rations perdues après la fin des périodes de jeûne.
En expérimentant différentes variantes du jeûne intermittent, il a été constaté que plusieurs paramètres déterminent la protection contre l'inflammation du foie : le nombre et la durée des cycles de jeûne jouent un rôle, tout comme le début de la phase de jeûne. Un régime alimentaire 5:2 fonctionne mieux qu’un régime 6:1 ; Phases de jeûne de 24 heures meilleures que celles de 12 heures. Une alimentation particulièrement malsaine nécessite des cycles de régime plus fréquents.
L'équipe de Heikenwälder souhaitait désormais découvrir le contexte moléculaire de la réponse au jeûne. À cette fin, les chercheurs ont comparé la composition protéique, les voies métaboliques et l’activité des gènes dans le foie de souris à jeun et non à jeun. Deux principaux acteurs responsables de la réponse protectrice à jeun ont émergé : le facteur de transcription PPARα et l’enzyme PCK1. Les deux acteurs moléculaires travaillent ensemble pour augmenter la dégradation des acides gras et la gluconéogenèse et inhiber l'accumulation de graisses.
« Les cycles de jeûne entraînent de profonds changements métaboliques qui, ensemble, agissent comme des mécanismes de détoxification bénéfiques et aident à combattre le MASH », explique Heikenwälder, résumant les détails moléculaires.
L'examen d'échantillons de tissus provenant de patients MASH a montré que ces corrélations ne sont pas uniquement un phénomène chez la souris : ici également, les chercheurs ont trouvé le même schéma moléculaire avec une réduction du PPAR α et du PCK1. PPAR α et PCK1 sont-ils réellement responsables des effets bénéfiques du jeûne ? Lorsque les deux protéines ont été génétiquement désactivées simultanément dans les cellules hépatiques des souris, le jeûne intermittent n’a pas pu prévenir ni l’inflammation chronique ni la fibrose.
Le pémafibrate, un médicament, imite les effets du PPARα dans la cellule. La substance peut-elle également imiter l’effet protecteur du jeûne ? Les chercheurs ont étudié cette question chez la souris. Le pémafibrate a induit certains des changements métaboliques favorables observés avec un jeûne 5:2. Cependant, il n’a pu imiter que partiellement les effets protecteurs du jeûne. « Cela n’est guère surprenant, car nous ne pouvons influencer qu’un des deux acteurs clés avec le pémafibrate. Malheureusement, il n’existe pas encore de médicament imitant les effets de la PCK1», explique Mathias Heikenwälder.
Le jeûne intermittent comme thérapie hépatique
Alors qu'Heikenwälder et son équipe se sont d'abord concentrés sur les effets du jeûne intermittent sur la santé.il prévention de MASH, ils ont ensuite étudié si le régime 5:2 pouvait également soulager l’inflammation chronique existante du foie.
À cette fin, l’équipe a examiné des souris qui avaient développé du MASH après des mois de régime riche en sucre et en graisses. Après quatre mois supplémentaires de jeûne intermittent 5:2 (avec le même régime), ces animaux ont été comparés au groupe témoin non à jeun. Les souris à jeun avaient de meilleures valeurs sanguines, moins de stéatose hépatique et d'inflammation du foie, et surtout : elles développaient moins de cancer du foie et avaient moins de foyers de cancer dans le foie.
« Cela nous montre que le jeûne intermittent 5:2 a un grand potentiel – à la fois dans la prévention du MASH et du cancer du foie, ainsi que dans le traitement de l'inflammation chronique établie du foie », résume le chercheur principal Heikenwälder. « Les résultats prometteurs justifient des études sur des patients pour déterminer si le jeûne intermittent protège contre l'inflammation chronique du foie ainsi que chez la souris. »
Pourquoi était-il nécessaire d’étudier des souris pour ces expériences ?
Une alimentation riche en calories et déséquilibrée et un mode de vie sédentaire contribuent à la forte augmentation de la proportion de personnes obèses dans de nombreuses régions du monde. L'obésité augmente également le risque de toute une série de maladies secondaires pour les personnes touchées, notamment les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques, le cancer et les problèmes articulaires. Comprendre ces corrélations et, idéalement, intervenir de manière ciblée constitue un objectif de recherche extrêmement important.
Plusieurs organes et systèmes organiques sont conjointement impliqués dans le développement des conséquences sur la santé liées à l’obésité. Le foie, le pancréas, le cerveau, les organes lymphatiques et les tissus adipeux travaillent ensemble ici, ce qui ne peut pas être simulé dans la boîte de culture. L’intestin peut également jouer un rôle dans le développement du MASH. Le développement spontané d’un cancer du foie à partir d’une stéatose hépatique ne peut donc être récapitulé et étudié que si tous ces facteurs interagissent.
L'influence des cellules immunitaires qui migrent de la périphérie du corps vers le foie gras, y sont activées et migrent à nouveau dans le corps, où elles interagissent avec le tissu adipeux, est également cruciale. Ceci ne peut être étudié que dans un organisme intact. Des expériences sur des souris sont également nécessaires pour comprendre quelle durée de périodes de jeûne permet d'obtenir les résultats de santé les plus favorables dans le contexte du rythme circadien (jour/nuit).
Le régime de jeûne 5:2 est populaire. Il est considéré comme relativement facile à intégrer dans la vie quotidienne, car les jours de jeûne peuvent être adaptés aux besoins personnels et aucun aliment spécifique n'est interdit. «Néanmoins, il y aura toujours des gens qui ne pourront pas suivre un régime strict à long terme», explique Heikenwälder. « C'est pourquoi nous souhaitons continuer à rechercher quelles combinaisons de médicaments nous pouvons utiliser pour imiter pleinement les effets protecteurs du jeûne. »
