La recherche montre que l'épuisement des mitochondries dans les axones des neurones entraîne une accumulation de protéines, un facteur clé dans les maladies neurodégénératives, offrant ainsi une nouvelle cible de traitement. Crédit : Issues.fr.com
Voie clé identifiée pour expliquer comment l'épuisement des mitochondries axonales perturbe l'autophagie.
Des chercheurs de l'Université métropolitaine de Tokyo ont identifié comment les protéines s'accumulent anormalement dans les neurones, une caractéristique des maladies neurodégénératives comme Alzheimer. Ils ont utilisé des mouches des fruits pour montrer que l’épuisement des mitochondries dans les axones peut directement conduire à une accumulation de protéines. Dans le même temps, des quantités significativement élevées d’une protéine appelée eIF2β ont été découvertes. Le rétablissement des niveaux à la normale a permis une reprise du recyclage des protéines. De telles découvertes promettent de nouveaux traitements contre les maladies neurodégénératives.
L'usine cellulaire : production et démontage de protéines
Chaque cellule de notre corps est une usine active, où les protéines sont constamment produites et désassemblées. Tout changement ou interruption dans les phases de production ou de recyclage peut entraîner des maladies graves. On sait que les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) s'accompagnent d'une accumulation anormale de protéines dans les neurones. Cependant, le déclencheur de cette accumulation reste inconnu.
À mesure que les mitochondries axonales sont perdues, des modifications sont observées dans les sous-unités de eIF2, ce qui entrave la traduction et l'autophagie et provoque l'accumulation de protéines dans les cellules. Crédit : Université métropolitaine de Tokyo
Recherche utilisant les mouches des fruits de la drosophile
Une équipe dirigée par le professeur agrégé Kanae Ando de l'Université métropolitaine de Tokyo a tenté de déterminer les causes de l'accumulation anormale de protéines en étudiant les mouches des fruits de la drosophile, un organisme modèle couramment étudié qui présente de nombreuses similitudes clés avec la physiologie humaine.
Ils se sont concentrés sur la présence de mitochondries dans les axones, ces longs appendices ressemblant à des vrilles qui s'étendent à partir des neurones et forment les connexions nécessaires qui permettent aux signaux d'être transmis à l'intérieur de notre cerveau. On sait que les niveaux de mitochondries dans les axones peuvent chuter avec l’âge et au cours de la progression des maladies neurodégénératives.
Résultats sur la déplétion des mitochondries et l’accumulation de protéines
Aujourd’hui, l’équipe a découvert que la diminution des mitochondries dans les axones a un impact direct sur l’accumulation de protéines. Ils ont utilisé la modification génétique pour supprimer la production de Milton, une protéine clé dans le transport des mitochondries le long des axones.
Il a été constaté que cela entraînait une accumulation anormale de protéines dans les neurones des mouches des fruits, résultat de la dégradation de l’autophagie, le recyclage des protéines dans les cellules.
Grâce à l'analyse protéomique, ils ont pu identifier une régulation positive significative de eIF2β, une sous-unité clé du complexe protéique eIF2 responsable de l'initiation de la production (ou de la traduction) de protéines. La sous-unité eIF2α s’est également révélée chimiquement modifiée. Ces deux problèmes entravent l’action saine d’eIF2.
Implications pour le traitement des maladies neurodégénératives
Surtout, en supprimant artificiellement les niveaux d’eIF2β, l’équipe a découvert qu’elle pouvait restaurer l’autophagie perdue et retrouver une partie de la fonction neuronale altérée en raison de la perte des mitochondries axonales. Cela montre non seulement que l’épuisement des mitochondries dans les axones peut provoquer une accumulation anormale de protéines, mais que cela se produit via une régulation positive de eIF2β.
Alors que les populations vieillissent et que la prévalence des maladies neurodégénératives continue d'augmenter, les découvertes de l'équipe constituent une étape essentielle dans le développement de thérapies pour lutter contre ces maladies graves.
Ce travail a été soutenu par une subvention de recherche scientifique Sasakawa (2021-4087), la Fondation scientifique Takeda, une subvention de la Fondation Hoansha, une bourse de recherche de la Fondation japonaise pour le vieillissement et la santé et de la Fondation Novartis (Japon) pour la promotion de la science, une subvention d'aide à la recherche scientifique sur des recherches difficiles (exploratoires) (numéro de subvention JSPS KAKENHI 19K21593), NIG-JOINT (Institut national de génétique, 71A2018, 25A2019) et le Fonds de recherche stratégique TMU pour l'engagement social.
