Les chercheurs ont développé des composés qui imitent les bienfaits de l’exercice dans les cellules de rongeurs, offrant potentiellement de nouveaux traitements contre l’atrophie musculaire et des maladies comme l’insuffisance cardiaque et la maladie d’Alzheimer.
De nouveaux composés imitant les effets de l’exercice pourraient traiter l’atrophie musculaire et les maladies neurodégénératives, avec des résultats de recherche prometteurs présentés à l’ACS printemps 2024.
Les médecins prescrivent depuis longtemps l’exercice pour améliorer et protéger la santé. À l’avenir, une pilule pourrait offrir certains des mêmes avantages que l’exercice. Aujourd’hui, des chercheurs font état de nouveaux composés qui semblent capables d’imiter l’effet physique de l’entraînement – du moins dans les cellules de rongeurs. Cette découverte pourrait conduire à une nouvelle façon de traiter l’atrophie musculaire et d’autres problèmes de santé chez l’homme, notamment l’insuffisance cardiaque et les maladies neurodégénératives.
Présentation des résultats à l’ACS printemps 2024
Les chercheurs ont présenté leurs résultats lors de la réunion de printemps de l’American Chemical Society (ACS). L’ACS printemps 2024 est une réunion hybride qui se tiendra virtuellement et en personne du 17 au 21 mars ; il propose près de 12 000 présentations sur une gamme de sujets scientifiques.
« Nous ne pouvons pas remplacer l’exercice ; l’exercice est important à tous les niveaux », déclare Bahaa Elgendy, chercheur principal du projet qui présente le travail lors de la réunion. « Si je peux faire de l’exercice, je devrais aller de l’avant et faire de l’activité physique. Mais il y a tellement de cas dans lesquels un substitut est nécessaire.»
Bahaa Elgendy comprend que certaines personnes peuvent être trop occupées ou paresseuses pour faire de l’exercice. Son équipe cherche donc à imiter les bienfaits de l’exercice grâce à une pilule. Les nouveaux traitements pourraient également aider les personnes confrontées à une perte musculaire due à une maladie ou au vieillissement.
Potentiel du médicament imitant l’exercice
L’exercice est bénéfique à la fois pour l’esprit et le corps. Dans ce cas, Elgendy, professeur d’anesthésiologie à la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis, et ses collègues espèrent récapituler ses puissants effets physiques, à savoir la capacité de l’exercice à améliorer le métabolisme et la croissance des cellules musculaires, ainsi qu’une amélioration musculaire. performance.
Un médicament capable d’imiter ces effets pourrait compenser l’atrophie et la faiblesse musculaires qui peuvent survenir à mesure que les personnes vieillissent ou sont atteintes d’un cancer, de certaines maladies génétiques ou d’autres raisons pour lesquelles elles sont incapables de pratiquer une activité physique régulière. Selon Elgendy, cela pourrait également potentiellement contrer les effets d’autres médicaments, tels que les nouveaux médicaments amaigrissants qui entraînent une perte de graisse et de muscle.
Développement du composé SLU-PP-332
Les changements métaboliques associés à l’exercice démarrent avec l’activation de protéines spécialisées, appelées récepteurs liés aux œstrogènes (ERR), qui se présentent sous trois formes : ERRα, ERRβ et ERRγ. Après environ une décennie de travail, Elgendy et ses collègues ont développé un composé nommé SLU-PP-332, qui active les trois formes, y compris la cible la plus complexe, ERRα. Ce type d’ERR régule l’adaptation au stress induite par l’exercice et d’autres processus physiologiques importants dans les muscles. Lors d’expériences avec des souris, l’équipe a découvert que ce composé augmentait un type de fibre musculaire résistant à la fatigue tout en améliorant également l’endurance des animaux lorsqu’ils couraient sur un tapis roulant pour rongeurs.
Pour identifier SLU-PP-332, les chercheurs ont examiné la structure des ERR et comment ils se lient aux molécules qui les activent. Puis, pour améliorer leur découverte et développer des variations qui pourraient être brevetées, Elgendy et son équipe ont conçu de nouvelles molécules pour renforcer l’interaction avec les récepteurs et ainsi provoquer une réponse plus forte que ce que SLU-PP-332 peut fournir. Lors du développement des nouveaux composés, l’équipe a également optimisé les molécules pour d’autres caractéristiques souhaitables, telles que la stabilité et un faible potentiel de toxicité.
Recherches et applications futures
L’équipe a comparé la puissance du SLU-PP-332 à celle des nouveaux composés en examinant ARN, une mesure de l’expression des gènes, à partir d’environ 15 000 gènes présents dans les cellules du muscle cardiaque du rat. Les nouveaux composés ont provoqué une plus grande augmentation de la présence d’ARN, ce qui suggère qu’ils simulent plus puissamment les effets de l’exercice.
Les recherches utilisant le SLU-PP-332 suggèrent que le ciblage des TRE pourrait être utile contre des maladies spécifiques. Des études chez l’animal avec ce composé préliminaire indiquent qu’il pourrait avoir un effet bénéfique contre l’obésité, l’insuffisance cardiaque ou le déclin de la fonction rénale avec l’âge. Les résultats de la recherche mise à jour suggèrent que les nouveaux composés pourraient avoir des effets similaires.
L’activité ERR semble également contrer les processus dommageables qui se produisent dans le cerveau chez les patients diagnostiqués avec Alzheimer maladie et ceux qui souffrent d’autres maladies neurodégénératives. Bien que le SLU-PP-332 ne puisse pas passer dans le cerveau, certains nouveaux composés ont été développés dans ce but.
« Dans toutes ces conditions, les TRE jouent un rôle majeur », explique Elgendy. « Si vous disposez d’un composé capable de les activer efficacement, vous pourriez générer de nombreux effets bénéfiques. »
Elgendy et ses collègues espèrent tester les nouveaux composés sur des modèles animaux par l’intermédiaire de Pelagos Pharmaceuticals, une start-up qu’ils ont cofondée. Ils étudient également la possibilité de développer ces composés comme traitements potentiels des troubles neurodégénératifs.
Titre
Exercice dans une pilule : conception et synthèse de nouveaux agonistes de l’ERR comme mimétiques de l’exercice
Abstrait
Les récepteurs liés aux œstrogènes (ERR) appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires d’hormones, un groupe de facteurs de transcription activés par un ligand. Les ligands des récepteurs nucléaires ont la capacité d’activer ou d’inhiber les facteurs de transcription responsables de la régulation de nombreux gènes associés à des fonctions physiologiques vitales, notamment le métabolisme, l’immunité, l’inflammation, l’homéostasie, le développement, la croissance cellulaire et la reproduction. Au sein de la sous-famille des récepteurs liés aux œstrogènes, il existe trois membres : ERRα, ERRβ et ERRγ. Ces récepteurs sont étroitement liés aux récepteurs des œstrogènes (ER) ; cependant, les ERR présentent une activité constitutive contrairement aux récepteurs ER et peuvent fonctionner sans ligands. ERRα est connu pour être très intraitable en tant que cible médicamenteuse. Nous avons récemment développé la première classe d’agonistes pan de l’ERR dont il a été démontré qu’ils induisaient un programme génétique d’exercice aérobie aigu spécifique à l’ERRα. L’activation de l’ERRα était essentielle pour améliorer l’endurance à l’exercice chez la souris, et notre outil chimique a augmenté la fonction mitochondriale et la respiration cellulaire dans une lignée cellulaire du muscle squelettique. En utilisant des techniques informatiques de pointe et une chimie médicinale itérative, nous avons identifié de nouveaux chémotypes de puissants agonistes pan de l’ERR dotés de propriétés médicamenteuses et pharmacocinétiques améliorées pour une utilisation future dans des modèles animaux.
Les progrès que nous avons réalisés dans le développement de pan-agonistes ciblant les trois isoformes de l’ERR devraient lancer la traductibilité clinique de cette cible. Les applications attendues de ces nouveaux ligands vont au-delà de leur rôle de mimétiques d’exercice. Ils présentent un potentiel important pour traiter les troubles métaboliques, les affections liées au dysfonctionnement mitochondrial ainsi que les maladies neurodégénératives.
La recherche a été financée par l’Institut national sur le vieillissement du Instituts nationaux de la santé sous les numéros d’attribution R21AG065657 et RF1AG077160.
