Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont identifié une voie moléculaire dans les cellules humaines du sein et des poumons qui pourrait conduire à une duplication excessive du génome, une caractéristique courante dans les cellules cancéreuses. En étudiant le cycle cellulaire, ils ont découvert que certaines protéines et enzymes se comportent anormalement sous l’effet du stress, pouvant conduire au cancer. Ces connaissances pourraient aider à développer de nouvelles thérapies contre le cancer ciblant ces anomalies moléculaires, empêchant ainsi potentiellement la progression du cancer.
Les scientifiques de Johns Hopkins Medicine ont cartographié une voie moléculaire dans les cellules humaines du sein et des poumons qui pourrait conduire à une duplication excessive du génome, une caractéristique des cellules cancéreuses.
Les résultats, récemment publiés dans la revue Sciencerévèlent ce qui ne va pas lorsqu'un groupe de molécules et d'enzymes déclenche et régule ce que l'on appelle le « cycle cellulaire », le processus répétitif de création de nouvelles cellules à partir du matériel génétique des cellules.
Les résultats pourraient être utilisés pour développer des thérapies qui interrompraient les problèmes du cycle cellulaire et pourraient potentiellement arrêter la croissance des cancers, suggèrent les chercheurs.
Pour se répliquer, les cellules suivent une routine ordonnée qui commence par faire une copie de l'intégralité de leur génome, suivie par la séparation des copies du génome et enfin par la division des copies répliquées. ADN uniformément dans deux cellules « filles ».
Les cellules humaines possèdent 23 paires de chaque chromosome – la moitié provenant de la mère et l’autre moitié du père, y compris les chromosomes sexuels X et Y – soit 46 au total, mais on sait que les cellules cancéreuses passent par un état intermédiaire qui comporte le double de ce nombre – 92 chromosomes. . Comment cela se produit était un mystère.
« Une question récurrente parmi les scientifiques dans le domaine du cancer est la suivante : comment les génomes des cellules cancéreuses peuvent-ils se détériorer à ce point ? déclare Sergi Regot, Ph.D., professeur agrégé de biologie moléculaire et de génétique à la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins. « Notre étude remet en question les connaissances fondamentales sur le cycle cellulaire et nous amène à réévaluer nos idées sur la manière dont le cycle est régulé. »
Défis de la régulation du cycle cellulaire
Regot dit que les cellules qui sont stressées après avoir copié le génome peuvent entrer dans une phase dormante ou sénescente et courir par erreur le risque de copier à nouveau leur génome.
Généralement et finalement, ces cellules dormantes sont balayées par le système immunitaire après avoir été « reconnues » comme défectueuses. Cependant, il arrive parfois, notamment à mesure que les humains vieillissent, que le système immunitaire ne puisse pas éliminer les cellules. Laissées seules à errer dans le corps, les cellules anormales peuvent à nouveau répliquer leur génome, mélanger les chromosomes lors de la division suivante, et un cancer en croissance commence.
Dans le but de cerner les détails de la voie moléculaire qui se déroule mal dans le cycle cellulaire, Regot et son assistant de recherche diplômé Connor McKenney, qui a dirigé l'équipe de Johns Hopkins, se sont concentrés sur les cellules humaines qui tapissent les conduits mammaires et les tissus pulmonaires. La raison : ces cellules se divisent généralement à un rythme plus rapide que les autres cellules du corps, augmentant ainsi les possibilités de visualiser le cycle cellulaire.
Regardez cette vidéo d'une cellule passant par l'étape du cycle cellulaire consistant à dupliquer son génome deux fois sans se diviser. Des points brillants apparaissent dans le noyau de la cellule, indiquant où l'ADN est répliqué. Crédit : laboratoire Sergi Regot, Johns Hopkins Medicine
Le laboratoire de Regot est spécialisé dans l'imagerie de cellules individuelles, ce qui le rend particulièrement adapté pour repérer le très faible pourcentage de cellules qui n'entrent pas en phase de dormance et continuent de répliquer leur génome.
Pour cette nouvelle étude, l’équipe a examiné des milliers d’images de cellules individuelles au cours de leur division cellulaire. Les chercheurs ont développé des biocapteurs lumineux pour marquer les enzymes cellulaires appelées kinases dépendantes des cyclines (CDK), connues pour leur rôle dans la régulation du cycle cellulaire.
Ils ont constaté qu’une variété de CDK s’activaient à différents moments du cycle cellulaire. Après que les cellules ont été exposées à un facteur de stress environnemental, tel qu'un médicament qui perturbe la production de protéines, un rayonnement UV ou ce qu'on appelle un stress osmotique (un changement soudain de la pression de l'eau autour des cellules), les chercheurs ont constaté que l'activité des CDK 4 et CDK 6 diminuait. .
Résultats sur les perturbations du cycle cellulaire
Puis, cinq à six heures plus tard, lorsque les cellules ont commencé à se diviser, la CDK 2 a également été inhibée. À ce stade, un complexe protéique appelé complexe favorisant l’anaphase (APC) a été activé pendant la phase juste avant que la cellule ne se sépare et ne se divise, une étape appelée mitose.
« Dans l'environnement stressé de l'étude, l'activation de l'APC s'est produite avant la mitose, alors qu'on sait généralement qu'elle ne s'active que pendant la mitose », explique Regot.
Environ 90 % des cellules du sein et des poumons quittent le cycle cellulaire et entrent dans un état calme lorsqu’elles sont exposées à des facteurs de stress environnementaux.
Dans leurs cellules expérimentales, toutes les cellules ne sont pas restées silencieuses.
L’équipe de recherche a observé qu’environ 5 à 10 % des cellules du sein et des poumons réintégraient le cycle cellulaire, divisant à nouveau leurs chromosomes.
Grâce à une autre série d’expériences, l’équipe a lié une augmentation de l’activité des protéines kinases activées par le stress au faible pourcentage de cellules qui contournent le stade calme et continuent de doubler leur génome.
Regot dit que des essais cliniques sont en cours testant des agents endommageant l'ADN avec des médicaments qui bloquent la CDK. « Il est possible que la combinaison de médicaments incite certaines cellules cancéreuses à dupliquer leur génome deux fois et à générer l'hétérogénéité qui confère finalement une résistance aux médicaments », explique Regot.
« Il peut exister des médicaments qui peuvent empêcher l'activation de l'APC avant la mitose pour empêcher les cellules cancéreuses de répliquer leur génome deux fois et empêcher la progression du stade tumoral », explique Regot.
Parmi les autres chercheurs qui ont contribué à l'étude figurent Yovel Lendner, Adler Guerrero-Zuniga, Niladri Sinha, Benjamin Veresko et Timothy Aikin de Johns Hopkins.
Le financement de l'étude a été assuré par le Instituts nationaux de la santé Institut national des sciences médicales générales (T32-GM007445, 1R35GM133499) et National Cancer Institute (1R01CA279546), National Science Foundation et American Cancer Society.
