Les laboratoires illicites font un bon travail criminel en synthétisant de nouvelles formes de drogues dangereuses qui passent inaperçues, mais une nouvelle méthode pourrait détecter des variantes du puissant opioïde fentanyl avant même qu'elles ne soient cataloguées par les autorités.
Mesurer les caractéristiques d'une pilule suspecte et les comparer à des valeurs de référence générées par ordinateur pourrait révéler des signatures chimiques de variantes de fentanyl inédites, rapportent les chercheurs le 27 avril sur bioRxiv.org. Bien que le système ne soit pas encore prêt à être utilisé par les forces de l'ordre, la capacité de regarder au-delà des molécules figurant dans les livres officiels pourrait un jour les aider à garder une longueur d'avance sur les trafiquants d'opioïdes.
Utilisé en anesthésie et en analgésique, le fentanyl est jusqu’à 100 fois plus puissant que sa cousine la morphine. Deux milligrammes seulement – la quantité qui tient sur la pointe d’un crayon – sont potentiellement mortels, et les États-Unis ont signalé plus de 72 000 décès par surdose rien qu’en 2023. Le fentanyl ne contient aucun ingrédient naturel et les laboratoires souterrains peuvent modifier sa structure juste assez pour éviter d'être détecté tout en conservant son effet semblable à celui de l'héroïne. Cela a rendu rentable l’ajout à des pilules d’une substance puissante que de nombreux utilisateurs ne savent pas qu’ils consomment.
La seule façon pour les experts de savoir si une pilule contient une variante du fentanyl est de la comparer à une bibliothèque de référence créée en analysant des composés chimiques purs en laboratoire. Mais les calculs indiquent qu’il existe des milliards de formes possibles de fentanyl – et les experts n’en connaissent qu’environ 60 000. Les laboratoires médico-légaux et de toxicologie ne peuvent pas suivre le rythme. «C'est devenu un véritable problème de taupe», déclare le biochimiste David Wishart de l'Université de l'Alberta à Edmonton, au Canada, qui n'a pas participé aux travaux.
Le chimiste bioanalytique Tom Metz déclare : « Les formes pures ne nous mèneront pas là où nous devons être. » Metz, du Pacific Northwest National Laboratory à Richland, Wash, et ses collègues ont entrepris d'éliminer le besoin de bibliothèques de référence traditionnelles. Dans des travaux antérieurs, ils ont utilisé deux instruments personnalisés pour identifier les caractéristiques chimiques partagées par les composés du fentanyl et pour distinguer de nombreuses molécules non apparentées partageant la masse moléculaire du fentanyl.
Tous les fentanyls ont une chimie de base commune, mais les laboratoires peuvent varier les groupes chimiques environnants. « C'est comme un arbre de Noël – presque toujours une sorte de pin, mais chaque foyer le décorera différemment », explique Metz. Les instruments donnent des indices sur les éléments précis qui composent les molécules, comment ils sont structurés et la forme qu'ils adoptent lors de l'analyse.
Maintenant que les chercheurs savaient quelles mesures permettraient de profiler de manière approfondie les fentanyls, ils ont imaginé pour la nouvelle étude une base de données de variantes hypothétiques. Ils ont divisé par ordinateur chacune des quelque 60 000 molécules connues de fentanyl et de type fentanyl en quelques fragments différents, puis les ont recombinées pour créer plusieurs milliards de molécules. Ensuite, ils ont éliminé de leur catalogue numérique les molécules absurdes et invraisemblables, telles que celles qui sont peu susceptibles de pénétrer la barrière protectrice du cerveau. Enfin, avec l’aide de l’apprentissage automatique, ils ont prédit à quoi ressembleraient les mesures chimiques réelles des structures imaginées. Ils ont combiné ces données avec celles des 60 000 structures connues pour créer leur bibliothèque numérique finale de plus d’un milliard d’analogues.
Les chercheurs n’ont pas pu tester les drogues illicites, ils ont donc créé une fausse pilule de fentanyl contenant des traces de 12 variétés de fentanyl disponibles dans le commerce, ainsi qu’un leurre non opioïde chimiquement similaire, coupé avec des ingrédients typiques des pilules illicites comme la caféine. Ils ont effectué les mesures d'identification des caractéristiques, puis ont remis les données brutes et la bibliothèque générée par ordinateur à un autre chimiste analytique qui n'avait jamais vu la fausse pilule, avec un message : « Nous soupçonnons qu'il y a du fentanyl dans cet échantillon. Pouvez-vous nous dire quels analogues, le cas échéant, s'y trouvent ? »
La réponse a été un « Oui » retentissant. Après plusieurs cycles de réduction des correspondances possibles, le chimiste en aveugle a identifié parfaitement six des composants de fentanyl de la fausse pilule et en a réduit quatre autres à quelques candidats possibles chacun, aucune bibliothèque de composés purs n'étant nécessaire. Les deux autres ne portaient pas les signatures utilisées pour le signalement ou ne pouvaient pas être complètement dissociés. Les résultats n’ont pas encore été évalués par des pairs.
L'approche est une « première étape formidable », mais elle repose sur des instruments personnalisés qui ne sont pas disponibles dans la plupart des laboratoires médico-légaux ou de sécurité nationale, explique le chimiste A. Way Fountain III de l'Université de Caroline du Sud à Columbia, qui n'a pas participé à l'étude. Et la technique devrait être testée avec d’autres classes de médicaments ou de molécules pour montrer où des améliorations sont nécessaires, explique Fountain.
De tels tests sont en cours. Parmi plusieurs classes de molécules étudiées par Metz et ses collègues, ils ont également identifié des caractéristiques communes dans une nouvelle famille d'opioïdes fabriqués en laboratoire, appelés nitazènes, qui deviennent répandus dans les cas de surdose.
Wishart pense que ces travaux contribueront à moderniser l'approche de la communauté médico-légale pour identifier les composés inconnus. S’appuyer sur une bibliothèque de référence de composés purs « relève encore d’une réflexion très 19ème siècle », dit-il.
Le pharmacologue moléculaire Gary Miller de l'Université de Columbia, qui n'a pas participé à la recherche, est d'accord. « L’identification sans référence pourrait être révolutionnaire d’un point de vue scientifique », dit-il. « Ces données démontrent que cette approche peut fonctionner. »
