Pour la première fois, des médecins ont utilisé des cellules souches pour tenter de réparer la moelle épinière de fœtus humains dans l’utérus.
La nouvelle technique tente de guérir les lésions nerveuses causées par le spina bifida, une anomalie congénitale invalidante. Dans cette condition, le tissu osseux de la colonne vertébrale du fœtus ne se tricote pas correctement autour de la moelle épinière. Cela peut entraîner un kaléidoscope de problèmes médicaux, notamment une paralysie permanente et des problèmes de vessie et d’intestin.
La chirurgie fœtale traditionnelle visant à réparer la colonne vertébrale peut limiter la portée de ces problèmes, mais elle ne répare pas les lésions nerveuses déjà survenues. L’ajout de cellules souches vivantes à la procédure pourrait le faire.
C'est du moins l'objectif de l'équipe de la chirurgienne fœtale Diana Farmer. Jusqu'à présent, l'approche semble sûre, ont rapporté les chercheurs plus tôt cette année dans leLancette. Chez six patients fœtaux atteints de spina bifida sévère, l’application d’un patch chargé de cellules souches sur leur moelle épinière exposée n’a pas provoqué d’infection, de croissance tumorale ni n’a interféré avec la guérison. C'est important parce que « personne ne savait ce que les cellules souches feraient à l'intérieur d'un fœtus », explique Farmer, de l'Université de Californie à Davis.
Pour l’instant, la question vitale – si la technique répare la moelle épinière fœtale – reste sans réponse. En effet, les chercheurs effectuent encore des évaluations de suivi des patients, qui sont désormais des tout-petits. À ce stade, il est trop tôt pour dire dans quelle mesure l’opération a fonctionné, et Farmer se garde bien de spéculer. « Si nous pouvions faire en sorte que tous les enfants ne soient pas en fauteuil roulant », dit-elle, « ce serait fantastique ». Mais l’équipe ne le saura pas avant quelques années. D’ici là, dit Farmer, elle ne veut pas donner de faux espoirs aux gens.
D'une certaine manière, cette étude représente « un changement sismique » dans le domaine, déclare Ramen Chmait, directeur de la chirurgie fœtale de Los Angeles à l'Université de Californie du Sud, qui n'a pas participé aux travaux. Si la technique aboutit, dit-il, cela « pourrait constituer une étape énorme et importante dans la médecine moderne ».
La spécialiste en médecine fœto-maternelle Magdalena Sanz Cortes fait écho à ce sentiment dans un commentaire accompagnant l'étude de Farmer. « Nous attendons avec impatience les résultats de suivi et les études définitives qui pourraient montrer des bénéfices », écrit Sanz Cortes, du Baylor College of Medicine de Houston. « De tels résultats ouvriraient la voie à une nouvelle ère dans la chirurgie fœtale. »
Premièrement, les médecins devront mieux comprendre les risques et les avantages de la procédure. À ce stade, dit Chmait, l'équipe de Farmer a fait « le premier pas d'un marathon ».
Le spina bifida peut être réparé dans l’utérus, mais des améliorations sont possibles.
Aux États-Unis, environ 1 bébé sur 2 800 naît avec le spina bifida. Cette anomalie laisse la délicate moelle épinière exposée dans l’utérus. Sans la protection osseuse des vertèbres, la moelle épinière peut se gonfler dans le dos, la rendant particulièrement vulnérable aux blessures. Comme un produit chimique qui brûle, le liquide amniotique qui coule sur la moelle épinière ouverte peut la dégrader. Et à mesure que le bébé grandit, il se frotte contre les parois de l’utérus, endommageant les cellules nerveuses non protégées.
Au-delà de la paralysie et d’autres problèmes graves, ces dommages peuvent provoquer une accumulation de liquide dans le cerveau. Certains bébés nécessitent un shunt implanté chirurgicalement dans les jours ou les semaines suivant la naissance pour le drainage. Cela peut sauver des vies, mais c'est aussi permanent : un implant permanent qui peut mal fonctionner ou provoquer une infection.
Une façon d'éviter le shunt, et potentiellement certaines lésions nerveuses accumulées pendant la grossesse, consiste à fermer chirurgicalement le trou dans la colonne vertébrale du fœtus dans l'utérus. Telle était la conclusion d’un essai clinique historique mené il y a 15 ans comparant les interventions chirurgicales pratiquées avant et après la naissance. La chirurgie prénatale a réduit de moitié le besoin de shunts et a doublé les chances de pouvoir marcher sans orthèse de jambe ou autre appareil, a rapporté l'équipe de Farmer dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
La réparation in utero est désormais la norme de soins en cas de spina bifida grave. Mais même si cela fonctionne, « il reste encore beaucoup à faire », dit Chmait. Bien que les enfants ayant subi une chirurgie prénatale aient constaté certains progrès dans les mouvements des jambes, la plupart étaient toujours incapables de marcher.
«C'est pourquoi nous sommes retournés au laboratoire», explique Farmer.
Les cellules souches artificielles pourraient réparer les tissus endommagés.
Farmer ne voulait pas seulement combler le défaut de la colonne vertébrale – elle cherchait à réparer les dommages déjà causés. Elle pensait que les cellules souches pourraient être la clé. Les scientifiques savaient déjà que les cellules souches pouvaient se renouveler et réparer les tissus. Farmer espérait exploiter les pouvoirs régénérateurs des cellules pour restaurer les cellules nerveuses mourantes. Elle a posé la question au laboratoire du bio-ingénieur Aijun Wang de l'UC Davis. « Comment pouvons-nous concevoir un produit à base de cellules souches pour aider les neurones à mieux survivre ? il se souvient qu'elle avait demandé.
Cela a donné le coup d’envoi d’une odyssée scientifique qui s’étendra sur plus d’une décennie et mènera les chercheurs des expériences sur les moutons et les bouledogues jusqu’aux humains. Leur travail a commencé avec des cellules souches placentaires cultivées dans un bain nutritif conçu par l’équipe de Wang. Le liquide incite les cellules à libérer une concoction moléculaire pour protéger les neurones et stimuler leur croissance.
Les chercheurs ont testé les cellules souches de fœtus de mouton présentant un trou dans la colonne vertébrale, comme celles des bébés atteints de spina bifida. Au cours de la chirurgie de réparation in utero, les médecins ajoutent des centaines de milliers de cellules souches à un patch fin et flexible qui ressemble à une pellicule plastique, explique Farmer. Ensuite, ils utilisent le patch pour boucher le trou dans la colonne vertébrale. Les cellules ne restent pas éternellement. « Nous voulons qu'ils entrent là-dedans, fassent leur travail, délivrent leur jus magique de cellules souches et réparent cette moelle épinière », explique Farmer.
Et c’est ce que semblaient faire les cellules. Les moutons ayant reçu le patch imprégné de cellules souches avaient tendance à obtenir de meilleurs résultats aux tests de leur capacité à marcher, à se tenir debout et à bouger leurs pattes arrière par rapport à ceux ayant reçu le patch sans cellules, a rapporté l'équipe dans le rapport. Journal de chirurgie pédiatrique en 2021. La technique a également aidé à restaurer la fonction vésicale et intestinale de la plupart des animaux, ont rapporté Farmer et ses collègues dans une étude ultérieure.
D'autres expériences sur des bouledogues nés avec un spina bifida et traités après la naissance illustrent les promesses du patch de cellules souches, explique Chmait. Les chiens, Darla et Spanky, ont pu marcher, courir et jouer quelques mois seulement après l'opération, ce qu'il qualifie de « remarquable ». Souvent, les chiens atteints de cette maladie ne peuvent pas contrôler leurs pattes arrière.
L'équipe de Farmer étudie dans quelle mesure une telle approche postnatale pourrait fonctionner. Leur technique pourrait-elle un jour aider un adulte victime d'une lésion médullaire, par exemple ? « Nous nous posons nous-mêmes cette question », dit-elle. Son équipe a commencé à étudier cette idée chez la souris.
Dans l'ensemble, les travaux de l'équipe sur les moutons et les bouledogues ont conduit à « une amélioration significative et spectaculaire », déclare KuoJen Tsao, chirurgien pédiatrique au Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas à Houston. Et cela a ouvert la voie à l’essai en cours chez l’homme, qu’il qualifie d’excitant mais de « très, très préliminaire ».
Farmer reconnaît qu’il y a beaucoup à faire. «Nous n'avons pas encore trouvé de remède», dit-elle. L’agriculteur est concentré au laser sur une question imminente. « Comment pouvons-nous obtenir une amélioration maximale de la fonction de la moelle épinière ? » demande-t-elle. « Nous n'abandonnerons pas. »
Les scientifiques attendent de voir dans quelle mesure le patch de cellules souches a fonctionné.
Aujourd'hui, l'équipe de Farmer étend l'essai pour inclure 35 patients supplémentaires, que les chercheurs surveilleront jusqu'à l'âge de 6 ans. Ils suivront les données de sécurité à long terme et évalueront l'efficacité – si les enfants constatent des améliorations dans leurs mouvements et parviennent à contrôler leur vessie et leurs intestins. Si la thérapie fonctionne aussi bien que chez les moutons, dit Farmer, « nous serions ravis ».
Chmait note que l'approche chirurgicale de l'équipe nécessite d'ouvrir l'utérus de la mère avec une incision plus grande que celles utilisées dans la plupart des chirurgies de réparation utérine pratiquées aujourd'hui, ce qui peut comporter plus de risques pour la mère. L'équipe de Farmer a utilisé cette technique pour pouvoir comparer directement ses données avec celles du précédent essai de réparation in utero, dit-elle.
Chmait ne travaille pas lui-même actuellement avec des cellules souches, mais si les résultats de l'essai semblent bons, il se dit prêt à apprendre. Tsao est d'accord. Il réfléchit déjà aux problèmes techniques et logistiques qui pourraient survenir, comme par exemple comment rendre l'opération chirurgicale accessible à tous ceux qui en ont besoin. Le travail sur les cellules souches peut être un processus compliqué, dit-il, et tous les établissements ne sont pas capables de produire le patch imprégné de cellules.
Tsao reconnaît qu'il faudra probablement des années, et beaucoup plus de patients traités, avant que les médecins soient confrontés à de telles questions. Mais commencer par un petit groupe de patients, établir la sécurité et accumuler des preuves au fil du temps est la norme pour des avancées potentiellement révolutionnaires comme celle-ci.
«C'est ainsi que se produisent la plupart des percées en médecine», dit-il.