Une équipe de chercheurs de l'Université de l'Utah et de Sethera Therapeutics a révélé une nouvelle façon puissante de construire des peptides plus stables et drogués, ouvrant la porte à des médicaments qui pourraient cibler les maladies depuis longtemps considérées comme «sans reproduction». Leurs résultats sont publiés la semaine dernière dans le Actes de l'Académie nationale des sciences.
Dans l'article intitulé «Divers peptides macrocyclisés thioether à travers une maturase SAM radicale», l'équipe a étudié une enzyme naturelle, appelée PAPB, qui peut «agrafer» les peptides dans des structures circulaires appelées macrocycles. Ce qui rend PAPB si inhabituel, c'est qu'il combine la flexibilité et la précision: il fonctionne sur de nombreux éléments constitutifs différents, y compris ceux que la biologie rejette généralement – mais crée toujours un seul lien prévisible. En une étape douce, il transforme les peptides linéaires en molécules robustes en forme d'anneau qui sont plus stables, résistantes à la dégradation et mieux adaptées au développement de médicaments.
De nombreux médicaments peptidiques sont stabilisés avec des liaisons disulfures, qui se décomposent dans le corps, ou s'appuient sur des méthodes chimiques compliquées, coûteuses et longues pour obtenir le même effet. Le PAPB, cependant, rationalise le processus, créant des peptides «agrafés» durables que les développeurs de médicaments peuvent programmer avec une facilité sans précédent. Cela ouvre un vaste nouvel espace chimique pour les médicaments peptidiques, y compris les échafaudages associés à une meilleure pénétration cellulaire et à l'administration orale – deux qualités essentielles pour faire progresser les thérapies peptidiques.
PAPB surmonte ces problèmes en combinant l'étendue avec la précision, offrant une solution programmable en une étape pour générer des macrocycles peptidiques robustes qui élargissent le paysage pour une conception thérapeutique.
Selon l'auteur principal, Karsten Eastman, PDG et co-fondatrice de Sethera Therapeutics, « des peptides qui se comportent à la fois comme de petites molécules et des biologiques en même temps – c'est le but. Cette gamme de backsyme nous permet de programmer un objectif enzymatique durable, une expansion massive de l'espace de design.
« Pour les équipes de découverte, cela signifie une itération plus rapide, des bibliothèques plus riches et plus diverses, et des échafaudages avec les profils de stabilité et de perméabilité nécessaires pour passer d'un coup intrigant à une avance thérapeutique viable. »
Un nouvel horizon pour les thérapies peptidiques
Cette percée positionne PAPB comme une thioether ligase de séquence, ouvrant un espace chimique sans précédent pour la découverte de médicaments peptidiques. En combler le fossé entre la sélectivité biologique et la flexibilité chimique, Sethera et les chercheurs de l'Université de l'Utah permettent aux thérapies peptidiques de nouvelle génération visant des cibles précédemment considérées comme «sans problème».
« Ce qui est inhabituel ici, ce n'est pas seulement la promiscuité … c'est la promiscuité avec contrôle. Papb accepte les acides D et β-aminés et même les squelettes N-méthylées, mais place toujours un seul thioéther exactement là où la chimie exige. de chimie, Université de l'Utah; CSO et co-fondateur, Sethera Therapeutics.
Avec cette découverte, les chercheurs ont désormais une méthode programmable en une étape pour fabriquer des macrocycles peptidiques qui combinent la stabilité, la diversité et les propriétés de type médicament. La percée offre un nouvel outil puissant pour les équipes de biotechnologie et pharmaceutiques à la recherche de traitements de nouvelle génération dans les zones où les médicaments traditionnels ont échoué.
