Indole, une molécule composée d'un anneau de benzène à six membres fusionné à un anneau à cinq membres contenant de l'azote, forme la structure centrale de nombreux composés biologiquement actifs. Les dérivés de l'indole, où les atomes d'hydrogène sont remplacés par divers groupes chimiques, sont naturellement produits par les plantes, les champignons et même le corps humain.
En raison de leurs propriétés, les indoles ont attiré l'attention en tant que squelette pour synthétiser une grande variété de médicaments. Depuis 2015, la US Food and Drug Administration a approuvé 14 médicaments indole pour traiter les conditions, telles que les migraines, les infections et l'hypertension.
Les chimistes ont développé de nombreuses stratégies pour attacher différents groupes chimiques aux indoles. Certaines approches introduisent de nouveaux groupes directement sur l'anneau, tandis que d'autres impliquent des changements structurels temporaires via les intermédiaires. Cependant, la modification des positions spécifiques sur le cycle indole, comme le carbone C5, reste un défi en raison de sa faible réactivité.
Dans une étude récente, des chercheurs de l'Université de Chiba, au Japon, ont signalé une méthode pour attacher sélectivement un groupe alkyle à la position C5 d'Indole en utilisant un catalyseur à base de cuivre relativement peu coûteux, qui a produit le produit souhaité avec des rendements allant jusqu'à 91%. Cette méthode offre une approche plus abordable et évolutive pour modifier les indoles, ce qui pourrait être particulièrement précieux dans le développement de médicaments.
L'étude, dirigée par le professeur agrégé Shingo Harada, comprenait M. Tomohiro Isono, B.Pharm., Mme Mai Yanagawa, M.Pharm., Et le professeur Tetsuhiro Nemoto de la Graduate School of Pharmaceutical Sciences de l'Université de Chiba, et a été publié en ligne dans le Journal Sciences chimiques le 15 juillet 2025.
« Nous avons développé une réaction directe de fonctionnalisation C5-H régiosélective des indoles sous catalyse en cuivre. Les composés résultants contiennent des caractéristiques structurelles couramment trouvées dans les alcaloïdes indole naturels et les molécules de médicament, mettant en évidence l'utilité de cette approche pour fabriquer des composés biologiquement importants », explique le Dr Harada.
La réaction utilise des carbènes, des espèces de carbone hautement réactives qui peuvent former de nouvelles liaisons carbone-carbone. Dans une étude antérieure, l'équipe a utilisé des carbènes à base de rhodium pour attacher des groupes à la position C4 de l'indole, guidé par des groupes énone insaturés placés en position 3. Dans cette étude, ils ont utilisé une stratégie similaire mais ont modifié les conditions de réaction pour cibler la position C5 à la place.
Ils ont testé la réaction en utilisant un composé de modèle, un n-benzyl indole avec un groupe énone, ainsi que des diazomalonates de diméthyle en tant que source de carbène et différentes combinaisons de sels de rhodium, de cuivre et d'argent comme catalyseurs. Initialement, le produit fonctionnalisé C5 souhaité ne s'est formé que en petites quantités, avec des rendements allant jusqu'à 18%. Cependant, lorsqu'ils ont utilisé une combinaison de sels de cuivre et d'argent (Cu (OAC)2· H2O et AGSBF6), le rendement a atteint 62%. En effectuant d'autres optimisations, comme l'ajustement du volume du solvant et l'augmentation de la concentration, ils ont amélioré le rendement à 77%.
La réaction s'est avérée très polyvalente, travaillant avec un large éventail d'indoles. Lorsque le groupe ENone a été remplacé en position 3 par un groupe benzoyle, le rendement est passé à 91%. Des réactions réussies ont également été observées avec des indoles portant d'autres substituants, tels que les groupes méthoxybenzyle, allyle et phényle, ouvrant la porte à la synthèse de molécules structurellement diverses.
Pour découvrir le mécanisme de réaction, l'équipe a effectué des calculs chimiques quantiques, qui suggèrent que le carbène ne réagit pas directement en C5. Au lieu de cela, il forme d'abord un lien en position C4, créant un anneau à trois membres tendu. Cet intermédiaire réorganise ensuite, déplace la nouvelle liaison à la position C5. Le catalyseur en cuivre joue un rôle essentiel dans la rendement possible de cette voie en stabilisant l'intermédiaire et en abaissant la barrière énergétique pour le réarrangement.
Cette stratégie catalysée par le cuivre offre une approche fiable et rentable pour modifier les indoles en position C5, produisant des composés qui ressemblent étroitement aux agents à base d'indole biologiquement actifs. Le Dr Harada met en évidence le potentiel de découverte de médicaments de la méthode en déclarant: « Bien qu'il ne puisse pas provoquer un changement significatif immédiatement, il pourrait favoriser des progrès stables dans la découverte de médicaments, ce qui entraîne un impact à long terme faible mais bénéfique. »
L'équipe poursuit ses recherches, explorant d'autres réactions métal-carbènes pour développer des stratégies plus sélectives et efficaces pour construire des molécules à base d'indole qui pourraient un jour contribuer au traitement de maladies spécifiques.
