Au début de la pandémie, la plupart des recherches, y compris les nôtres, se sont concentrées sur la conception de médicaments qui pourraient bloquer la protéine de pointe du virus. Ce fut une première étape logique, mais comme nous l'avons vu, le virus est une cible en mouvement. Il a rapidement évolué et de nouvelles variantes ont acquis une résistance en raison de changements dans la glycoprotéine de pic de surface (protéine S).
Cela a mis en évidence un défi critique: nos traitements fonctionneraient-ils toujours alors que le virus continuait de changer? Au lieu de poursuivre constamment de nouvelles variantes, nous avons commencé à demander, que se passe-t-il si nous nous concentrions sur la façon dont le corps humain réagit au virus, plutôt que de cibler uniquement le virus lui-même?
Cette idée simple mais puissante est devenue l'objet de nos recherches, que nous sommes fiers d'avoir récemment publié dans le Chimie physique physique chimique journal.
Focus changeant: cibler l'hôte, pas le virus
Au lieu de poursuivre directement le virus, nous avons décidé d'explorer une nouvelle idée: cibler la protéine humaine qui intervient dans l'entrée du virus dans les cellules de notre corps. Cela nous a conduits à la conversion de l'angiotensine enzyme-2 (ACE2), la protéine critique de « passerelle » le virus se détourne pour commencer son invasion. L'ACE2 est présente à la surface de de nombreuses cellules humaines, en particulier dans les poumons, et joue un rôle crucial dans la régulation de la pression artérielle et de la santé cardiaque. Malheureusement, SARS-COV-2 détourne cette protéine comme point d'entrée dans les cellules.
Cela pose un défi important: bloquer entièrement ACE2 n'est pas une bonne option, car c'est beaucoup trop important pour les fonctions du corps normales. Donc, notre objectif était: pouvons-nous rendre plus difficile pour le virus d'utiliser ACE2 sans perturber son rôle vital dans notre corps?
Trouver un interrupteur caché
Pour répondre à cela, nous avons utilisé une combinaison de puissantes techniques de chimie informatique. Notre aventure de recherche s'est éloignée des approches conventionnelles en ne essayant pas de bloquer le domaine de liaison virale de l'ACE2. Au lieu de cela, nous avons utilisé une approche d'allostéry informatique pour découvrir le site «allostérique» caché de la protéine. Ce site allostérique agit comme une sorte de commutateur moléculaire qui, lorsqu'il est déclenché, peut moduler la façon dont la protéine entière se comporte.
En utilisant des simulations de dynamique moléculaire (MD), nous pourrions visualiser et étudier ACE2 et l'interaction du virus au niveau atomique. Nos simulations ont montré qu'un modulateur à petite molécule pouvait se lier à cette poche allostérique nouvellement découverte, située loin du site d'interaction du virus primaire. Les énergies libres de liaison calculées à l'aide de la méthode MM / PBSA ont confirmé que nos composés de plomb se lient favorablement à cette poche allostérique, démontrant la faisabilité thermodynamique de notre approche.
L'avantage à double service: entraver le virus tout en aidant l'hôte
Lorsqu'une petite molécule appropriée se lie à cette poche allostérique de HACE2, elle provoque un changement conformationnel dans l'ACE2. Ce changement affecte principalement l'allostérale mondiale, qui est essentielle à l'interaction de la protéine avec la glycoprotéine virale de pointes. Ce décalage de conformation affaiblit la liaison entre ACE2 et la protéine de pointe virale, ce qui rend plus difficile pour le virus de se verrouiller et d'infecter une cellule.
La véritable innovation, cependant, est que ce changement de conformation n'inhibe pas la fonction normale d'ACE2; En fait, nos simulations et calculs ont confirmé qu'il l'améliore. La modulation allostérique augmente l'activité catalytique de l'ACE2 avec son substrat naturel, l'angiotensine II (ANGII), un élément clé de la régulation de la pression artérielle. Ainsi, au lieu de bloquer ACE2, nous le «poussons» doucement d'une manière qui nous aide à la fois et entrave le virus.
Ce mécanisme est analogue au réglage d'une serrure: la clé d'origine (angiotensine II) s'adapte encore mieux, mais une copie (le virus) ne fonctionne plus également. Notre travail a démontré que cette stratégie de modulation allostérique pourrait être un moyen efficace d'inhiber l'entrée virale.
Dans l'avant: une défense plus résiliente
L'avantage de cette approche ciblée d'hôte est significative. La plupart des stratégies antivirales visent à bloquer le virus lui-même, mais les virus comme les SAR-CoV-2 mutent rapidement; Un médicament qui fonctionne aujourd'hui peut échouer demain. Le ciblage des virus des protéines humaines dépend rend beaucoup plus difficile pour les virus d'échapper au traitement.
Cela rend notre approche potentiellement plus durable contre les futures variantes de préoccupation. En comprenant et en manipulant stratégiquement nos propres machines cellulaires, nous pouvons construire une défense plus résiliente contre les menaces virales.
Un effort d'équipe et un voyage personnel
Je suis particulièrement fier que cette recherche ait été effectuée à Iiser Berhampur, un institut de recherche jeune et croissant en Inde. Notre laboratoire, le laboratoire de recherche biomoléculaire physique, utilise des outils de calcul avancés pour explorer la conception thérapeutique contre différentes cibles pathogènes.
Ce travail met en évidence le pouvoir de penser différemment et souligne la valeur de la science fondamentale à relever les défis du monde réel. C'était un véritable effort d'équipe me concernant, Pratyush Pani (Ph.D. Scholar), et notre chef de groupe, le Dr Malay Kumar Rana. Ensemble, nous avons combiné notre expertise et notre curiosité pour repousser les limites de ce qui est possible grâce à la biologie informatique.
La science n'a pas toujours besoin de se battre dur; Il faut juste être intelligent.
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