Les chercheurs de l'UC San Diego ont découvert que la microdélétion chromosomique 22q11.2del augmente considérablement le risque de spina bifida, identifiant le gène CRKL comme un facteur clé. Ils ont également souligné le rôle de l’acide folique dans la réduction du risque et de la gravité de la maladie.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l'UC San Diego identifient une microdélétion chromosomique et suggèrent qu'une vitamine commune pourrait aider à prévenir cette maladie.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego ont mené une enquête qui fournit de nouvelles informations sur les causes du spina bifida, le trouble structurel le plus courant du système nerveux humain.
Les travaux du groupe, dirigés par Keng Ioi Vong, Ph.D., et Sangmoon Lee, MD Ph.D., tous deux du laboratoire de Joseph G. Gleeson, MD, au Département de neurosciences et de neurosciences de l'École de médecine de l'UC San Diego. le Rady Children's Institute for Genomic Medicine, révèle le premier lien entre le spina bifida et une microdélétion chromosomique courante chez l'homme. L'étude démontre que les individus porteurs de cette délétion chromosomique, présente dans une naissance vivante sur 2 500, présentent un risque de spina bifida plus de 10 fois supérieur à celui du grand public.
L’étude souligne également le rôle potentiel d’un complément alimentaire courant dans la réduction du risque de spina bifida. Les résultats ont été récemment publiés dans la revue Science.
Le rôle des délétions chromosomiques
Gleeson, professeur Rady au Département de neurosciences et directeur des neurosciences au Rady Children's Institute for Genomic Medicine, est l'auteur principal de l'étude. Il a expliqué que le spina bifida, également connu sous le nom de méningomyélocèle, touche un nouveau-né sur 3 000. Malheureusement, les causes sont pour la plupart inconnues. Quelques mutations ont été signalées mais ne pouvaient expliquer qu'une infime fraction du risque, a ajouté Gleeson.
Pour découvrir les causes génétiques de la maladie, le laboratoire de Gleeson à l'UC San Diego s'est associé à des collègues du monde entier pour créer le Spina Bifida Sequencing Consortium en 2015. Le consortium a commencé à se concentrer sur une minuscule délétion du chromosome 22. Les microdélétions chromosomiques font référence à une condition dans dont plusieurs gènes manquent dans un chromosome. La maladie cible du groupe, connue sous le nom de 22q11.2del, a été impliquée dans un certain nombre d'autres troubles. Ils ont commencé à rechercher 22q11.2del chez les patients atteints de bifida spinal.
« Tous les patients que nous avons recrutés souffrent de la forme la plus grave de spina bifida et tous ont subi un séquençage génomique complet conforme aux meilleures pratiques », a déclaré Gleeson. « Nous avons identifié 22q11.2del chez 6 patients sur 715. Cela peut ne pas sembler un pourcentage élevé, mais il s’agit de loin de la variation génétique la plus courante qui pourrait contribuer au spina bifida.
Les co-auteurs d'un article paru dans la revue Science rapportant un lien entre une microdélétion chromosomique et le spina bifida comprennent (de gauche à droite) Joseph Gleeson et Keng Ioi « Harry » Vong, tous deux du département de neurosciences de l'école de médecine de l'UC San Diego et du Rady. Institut pour enfants de médecine génomique. Crédit : Sciences de la santé de l’UC San Diego
Il a ajouté que le groupe avait identifié huit patients supplémentaires atteints de spina bifida porteurs de la délétion parmi une cohorte d'environ 1 500 individus recrutés en raison de la présence de la délétion 22q11.2 commune, a déclaré Gleeson.
Les chercheurs ont ensuite réduit la cause de la délétion 22q11.2 parmi les nombreux gènes à un seul gène connu sous le nom de CRKL. Gleeson a expliqué qu'il existe neuf autres gènes dans cette région chromosomique qui pourraient en être la cause. Il a déclaré que l’équipe avait commencé un processus d’élimination, « éliminant » chacun des gènes de la souris un par un, lorsqu’elle a reçu un e-mail fortuit de Dolores Lamb du Weil Cornell College of Medicine. Lamb avait remarqué que certaines des souris de leur vivarium manquaient de Crkl et présentaient du spina bifida. (Vong a expliqué que les chercheurs utilisent toutes les lettres majuscules pour décrire le gène chez les humains et les minuscules pour les souris.) Le groupe de Lamb a entendu parler du projet du laboratoire Gleeson par l'intermédiaire de l'association Spina Bifida.
« Cette découverte nous a vraiment enthousiasmés car elle signifiait que la perturbation du CRKL pourrait être suffisante pour le spina bifida », a déclaré Vong, co-premier auteur de l'étude. « Nous avons nous-mêmes retiré le gène Crkl de la souris et confirmé que certaines souris développaient des anomalies du tube neural, notamment du spina bifida. » La plupart des autres gènes en délétion 22q11.2 ont ensuite été exclus, a-t-il ajouté.
Le rôle de l'acide folique
Ils ont ensuite porté leur attention sur la façon dont le folique acide peut moduler le spina bifida médié par CRKL. Vong a noté que des études antérieures chez l'homme ont démontré qu'une supplémentation en acide folique (également connu sous le nom de vitamine B-9) avant la conception réduit l'incidence du spina bifida et d'autres anomalies du tube neural jusqu'à 30 à 50 pour cent, mais les mécanismes restent un mystère. .
« Lorsque nous avons privé les souris femelles mutantes Crkl d'acide folique dans leur nourriture, beaucoup plus de leurs descendants présentaient des anomalies du tube neural, et la gravité a considérablement augmenté », a expliqué Vong. « Cela suggère que l'acide folique pris par les femmes enceintes pourrait non seulement réduire le risque, mais également la gravité des anomalies du tube neural chez leur progéniture. »
« Nous espérons que nos résultats pourront aider la communauté des chercheurs à mieux comprendre les causes des anomalies du tube neural, en particulier les causes attribuables à des découvertes génétiques courantes telles que la délétion 22q11.2 », a déclaré Gleeson. « Nous espérons également que nos résultats pourront contribuer à des grossesses saines, à une meilleure santé des femmes et à de meilleurs résultats pour les enfants. »
Les co-auteurs associés au département de neurosciences de l'École de médecine de l'Université de San Diego, ainsi qu'au Rady Children's Institute for Genomic Medicine (en plus de Joseph G. Gleeson Sangmoon Lee et Keng Ioi Vong) sont : Renee George, Bryn Gerding, Kiely N. James, Valentina Stanley, Nan Jiang, Kameron Alu, Naomi Meave, Fiza Jiwani, Isaac Tang, Ashna Nisal, Ishani Jhamb, Arzoo Patel, Aakash Patel, Jennifer McEvoy-Venneri, Chelsea Barrows, Celina Shen, Yoo- Jin Ha et Robyn Howarth. Parmi les autres co-auteurs figurent Hal S. Meltzer, du département de neurochirurgie de l'hôpital pour enfants Rady de l'Université de Californie à San Diego ; Anna S. Nidhiry, de l'Institut pour enfants Rady pour la médecine génomique ; et le Consortium de séquençage du spina bifida.
Ce travail a été soutenu par la subvention HHSN268201700006I du Center for Inherited Disease Research, le Yale Center for Genomic Analysis, le Broad Institute, l'UC Irvine Genomics Core, l'UCSD Institute for Genomic Medicine, l'UCSD Transgenic Core, la subvention UCSD Microscopy Core P30 NS047101, et Columbia Microscopy Core Grant S10 OD032447-01. Un autre soutien est venu du Instituts nationaux de la santéy compris l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales, et grâce au soutien de l'Institut médical Howard Hughes et du Rady's Children Institute for Genomic Medicine à Joseph G. Gleeson.
