Les chercheurs de l'Institut pour l'étude avancée de la biologie humaine (WPI-ASHBi) de l'Université de Kyoto ont réalisé des progrès significatifs dans la gamétogenèse in vitro (IVG) humaine. Ils ont réussi à identifier des conditions de culture optimales qui facilitent la reprogrammation épigénétique avec la protéine morphogénétique osseuse (BMP), une étape clé vers l'application de la technologie IVG dans les contextes cliniques pour les traitements de l'infertilité. Crédit : Issues.fr
De nouvelles recherches sur l'IVG proposent des méthodes prometteuses pour créer des cellules germinales humaines à partir de cellules souches, transformant potentiellement les traitements de fertilité.
Selon l’Organisation mondiale de la santé, environ 1 personne sur 6 est touchée par l’infertilité à un moment donné de sa vie. L'American Society for Reproductive Medicine (ASRM) définit l'infertilité comme une condition caractérisée par l'incapacité de réussir une grossesse, sur la base de facteurs tels que les antécédents médicaux, sexuels et reproductifs, l'âge, les résultats physiques et les tests de diagnostic, ou nécessitant l'utilisation de gamètes donneurs pour obtenir une grossesse. Bien que les technologies de procréation assistée (ART) comme la fécondation in vitro (FIV) aient considérablement amélioré le traitement de certains types d’infertilité, toutes les formes ne peuvent pas être traitées avec les stratégies actuelles.
Percées dans la gamétogenèse humaine in vitro
Une avancée significative dans ce domaine est le développement de la gamétogenèse humaine in vitro (IVG), qui utilise des cellules souches pluripotentes (CSP) telles que les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) provenant de patients, pour générer des cellules germinales humaines capables de donner potentiellement naissance à des cellules souches pluripotentes. faire mûrir les gamètes en culture, offrant ainsi une passerelle vers le traitement de toutes les formes d’infertilité, quel que soit le sexe. Néanmoins, la recherche sur l’IVG humaine n’en est qu’à ses balbutiements, l’objectif actuel étant de reconstituer le processus complet de la gamétogenèse humaine. À ce jour, un défi majeur a été de récapituler dans la population fondatrice de cellules germinales, ou cellules germinales primordiales humaines (hPGC), un événement caractéristique connu sous le nom de reprogrammation épigénétique, dans lequel la « mémoire » parentale héritée des cellules, présente sur son ADNest réinitialisé/effacé, ce qui est nécessaire à la différenciation correcte des cellules germinales.
Image inspirée du programme Apollo de la NASA, représentant la différenciation réussie des cellules germinales in vitro entre les cellules germinales primordiales humaines TFAP2C-EGFP + ve (hPGCLC ; étiquetées en vert) et les pro-spermatogones mitotiques humaines DAZL-tdTomato + ve (étiquetées en rouge). ). Crédit : WPI-ASHBi/Université de Kyoto
Développements récents dans la recherche sur l'IVG humaine
Une équipe de chercheurs de l'Institut pour l'étude avancée de la biologie humaine (WPI-ASHBi) de l'Université de Kyoto a identifié des conditions de culture robustes nécessaires pour piloter la reprogrammation épigénétique et la différenciation des cellules germinales en précurseurs de gamètes matures, les pro-spermatogonies mitotiques et pro- oogonia avec une capacité d'amplification étendue, franchissant ainsi une nouvelle étape dans la recherche sur l'IVG humaine. Les chercheurs, dirigés par le Dr Mitinori Saitou, ont publié ces découvertes révolutionnaires dans la revue Nature.
Des travaux antérieurs de l'équipe de Saitou et d'autres groupes ont généré avec succès des cellules ressemblant à des cellules germinales primordiales humaines (hPGCLC) à partir de CSP in vitro, qui récapitulait plusieurs caractéristiques fondamentales de hPGC, notamment la capacité de se propager. Cependant, ces hPGCLC n’ont pas pu subir de reprogrammation et de différenciation épigénétiques. Ces limitations pourraient être contournées en agrégeant les hPGCLC avec des cellules gonadiques embryonnaires (non germinales) de souris pour imiter le microenvironnement du testicule/de l'ovaire, « reconstituant » ainsi efficacement le(s) tissu(s). Cependant, ce processus est inefficace et peu pratique du point de vue des applications cliniques. Par conséquent, afin d’atteindre l’objectif ultime de la recherche sur l’IVG humaine, il est essentiel d’identifier les conditions de culture minimales nécessaires pour générer des gamètes humains matures.
À gauche : Ryuta Yokogawa, Au centre : Mitinori Saitou MD. PhD., à droite : Yusuke Murase PhD. Crédit : WPI-ASHBi/Université de Kyoto
Importance du BMP dans la reprogrammation et la différenciation
Dans leur nouvelle étude, Saitou et ses collègues ont mené un criblage basé sur la culture cellulaire pour identifier les molécules de signalisation potentielles nécessaires pour piloter la reprogrammation épigénétique et la différenciation des hPGCLC en pro-spermatogonies et oogonies mitotiques. Étonnamment, les auteurs ont découvert que la molécule de signalisation développementale bien établie, la protéine morphogénétique osseuse (BMP), jouait un rôle crucial dans ce processus de reprogrammation et de différenciation des hPGCLC. « En effet, étant donné que la signalisation BMP joue déjà un rôle établi dans la spécification des cellules germinales, il était hautement inattendu qu'elle pilote également la reprogrammation épigénétique du hPGCLC », commente Saitou.
Remarquablement, ces pro-spermatogonies/oogonies mitotiques dérivées de hPGCLC présentaient non seulement des similitudes dans l'expression génique et les profils épigénétiques avec ceux de la différenciation réelle des hPGC dans notre corps, mais ont également subi une amplification importante (plus de 10 milliards de fois). « Notre approche permet une amplification quasi indéfinie des pro-spermatogonies et des ovogonies mitotiques en culture et nous avons désormais également la capacité de stocker et de ré-étendre ces cellules selon les besoins », explique Saitou.
Implications et orientations futures
Les auteurs ont également révélé les mécanismes potentiels par lesquels la signalisation BMP pourrait conduire à la reprogrammation épigénétique et à la différenciation des hPGCLC. « BMP (signalisation) semble atténuer la voie de signalisation MAPK/ERK (protéine kinase activée par le mitogène/kinase régulée extracellulaire) et à la fois la de novo et les activités de maintenance de la DNMT (ADN méthyltransférase), mais des investigations plus approfondies seront nécessaires pour déterminer le mécanisme précis et s'il est direct ou indirect », explique Saitou.
« Notre étude représente non seulement une avancée fondamentale dans notre compréhension de la biologie humaine et des principes derrière la reprogrammation épigénétique chez l'homme, mais également une véritable étape dans la recherche sur l'IVG humaine », ajoute-t-il.
Saitou commente : « Bien que de nombreux défis demeurent et que le chemin sera certainement long, en particulier si l'on considère les implications éthiques, juridiques et sociales associées à l'application clinique de l'IVG humaine, nous avons néanmoins fait un grand pas en avant vers la traduction potentielle. de l’IVG dans la médecine reproductive.
