Une nouvelle étude menée par des chercheurs de Mount Sinai révèle comment les psychédéliques ciblent un récepteur spécifique de la sérotonine, le 5-HT1A, pour potentiellement traiter des troubles comme la dépression sans provoquer d'hallucinations. Leur découverte ouvre la porte au développement de médicaments non hallucinogènes à base de psychédéliques.
Des chercheurs de l'école de médecine Icahn du Mont Sinaï ont révélé des détails complexes sur la façon dont certaines drogues psychédéliques interagissent avec les récepteurs de sérotonine, déclenchant des effets thérapeutiques potentiels dans le traitement de maladies neuropsychiatriques comme la dépression et l'anxiété. Leur étude, publiée dans Naturemet en évidence l'interaction de ces médicaments avec un récepteur de sérotonine moins connu dans le cerveau, le récepteur 5-HT1A, démontrant des gains thérapeutiques dans des modèles animaux.
« Les psychédéliques comme le LSD et psilocybine « Nous sommes entrés dans des essais cliniques avec des premiers résultats prometteurs, même si nous ne comprenons toujours pas comment ils engagent différentes cibles moléculaires dans le cerveau pour déclencher leurs effets thérapeutiques », déclare la première auteure Audrey Warren, doctorante à la Graduate School of Biomedical Sciences de l'Icahn. Mount Sinai « Notre étude met en évidence, pour la première fois, comment les récepteurs de sérotonine comme le 5-HT1A modulent probablement les effets subjectifs de l'expérience psychédélique et jouent également un rôle potentiellement central dans les résultats thérapeutiques cliniquement observés. »
Découverte et implications
Le LSD et le 5-MeO-DMT, un psychédélique présent dans les sécrétions du crapaud du fleuve Colorado, sont connus pour médier leurs effets hallucinogènes via le récepteur de sérotonine 5-HT2A, bien que ces médicaments activent également le 5-HT1A, une cible thérapeutique validée pour traiter dépression et anxiété. Travailler en étroite collaboration avec le co-auteur Dalibor Sames, PhD, professeur au Département de chimie de Université de Colombie, l'équipe a synthétisé et testé les dérivés du 5-MeO-DMT dans des tests de signalisation cellulaire et par microscopie cryoélectronique pour identifier les composants chimiques les plus susceptibles d'amener un médicament à activer préférentiellement le 5-HT1A par rapport au 5-HT2A. Cet exercice a conduit à la découverte qu'un composé appelé 4-F, 5-MeO-PyrT était le composé le plus sélectif pour 5-HT1A de cette série. Lyonna Parise, PhD, instructrice dans le laboratoire de Scott Russo, PhD, directeur du Centre de neurosciences affectives et du Centre de recherche sur le cerveau et le corps à Icahn Mount Sinai, a ensuite testé ce composé principal dans un modèle murin de dépression et a montré que 4 -F, 5-MeO-PyrT avait des effets de type antidépresseur qui sont efficacement médiés par le 5-HT1A.
Les chercheurs de Mount Sinai ont pris des photos détaillées du récepteur de sérotonine et de la cible médicamenteuse cliniquement validée 5-HT1A en utilisant la cryomicroscopie électronique pour montrer comment les psychédéliques LSD et 5-MeO-DMT et un dérivé 5-MeO-DMT sélectif de 5-HT1A ( 4-F, 5-MeO-PyrT) se lient. L'équipe a en outre découvert que le 4-F, 5-MeO-DMT a des effets antidépresseurs dans les modèles murins médiés par le 5-HT1A, qui contribuent potentiellement aux effets thérapeutiques des psychédéliques observés dans les études cliniques. Crédit : Audrey Warren, doctorante et Daniel Wacker. PhD, professeur adjoint de sciences pharmacologiques et de neurosciences à Icahn Mount Sinai
« Nous avons pu affiner l'échafaudage 5-MeO-DMT/sérotonine pour obtenir l'activité maximale à l'interface 5-HT1A et une activité minimale à 5-HT2A », explique l'auteur principal Daniel Wacker, PhD, professeur adjoint de sciences pharmacologiques. et neurosciences à Icahn Mount Sinai. « Nos résultats suggèrent que les récepteurs autres que le 5-HT2A modulent non seulement les effets comportementaux découlant des psychédéliques, mais peuvent également contribuer de manière substantielle à leur potentiel thérapeutique. En fait, nous avons été agréablement surpris par la force de cette contribution au 5-MeO-DMT, qui est actuellement testé dans plusieurs essais cliniques sur la dépression. Nous pensons que notre étude mènera à une meilleure compréhension de la pharmacologie complexe des psychédéliques qui impliquent de nombreux types de récepteurs.
En effet, les chercheurs espèrent, grâce à leurs découvertes révolutionnaires, qu'il sera bientôt possible de concevoir de nouveaux médicaments dérivés des psychédéliques qui ne possèdent pas les propriétés hallucinogènes des médicaments actuels. La découverte que leur principal composé – l’analogue le plus sélectif du 5-HT1A par rapport au 5-MeO-DMT – a montré des effets antidépresseurs sans les hallucinations liées au 5-HT2A a augmenté leurs attentes.
Un autre objectif à court terme pour les scientifiques consiste à étudier l’impact du 5-MeO-DMT sur des modèles précliniques de dépression (étant donné les restrictions de recherche autour des drogues psychédéliques, les études impliquant un dérivé du 5-MeO-DMT ont été limitées aux modèles animaux). « Nous avons démontré que les psychédéliques ont des effets physiologiques complexes qui couvrent de nombreux types de récepteurs différents », souligne le premier auteur Warren, « et nous sommes maintenant prêts à nous appuyer sur ces découvertes pour développer des thérapies améliorées pour une gamme de troubles de santé mentale. »
La recherche rapportée dans ce communiqué de presse a été soutenue par l'Institut national des sciences médicales générales ; L'Institut national de la santé mentale ; et l'Institut national sur l'abus des drogues.
