La découverte par l'Université de Columbia d'une variante génétique qui réduit le risque de maladie d'Alzheimer jusqu'à 70 % ouvre la voie à de nouveaux traitements ciblant la barrière hémato-encéphalique et la clairance amyloïde, marquant ainsi une avancée significative dans la lutte contre la maladie.
Des chercheurs de l'Université de Columbia ont identifié une variante génétique susceptible de réduire le risque de Alzheimer maladie jusqu'à 70 %, protégeant potentiellement des milliers de personnes à travers les États-Unis du développement de la maladie.
La découverte de la variante protectrice, qui semble permettre aux formes toxiques d'amyloïde de sortir du cerveau et de traverser la barrière hémato-encéphalique, conforte les preuves émergentes selon lesquelles les vaisseaux sanguins du cerveau jouent un rôle important dans la maladie d'Alzheimer et pourraient annoncer une nouvelle direction thérapeutique. développement.
« La maladie d'Alzheimer peut commencer par des dépôts amyloïdes dans le cerveau, mais les manifestations de la maladie sont le résultat de changements qui se produisent après l'apparition des dépôts », explique Caghan Kizil, Ph.D., co-responsable de l'étude qui a identifié la variante. et professeur agrégé de sciences neurologiques (en neurologie et à l'Institut Taub) à Université de Colombie Collège des médecins et chirurgiens de Vagelos.
« Nos résultats suggèrent que certains de ces changements se produisent dans le système vasculaire cérébral et que nous pourrions être en mesure de développer de nouveaux types de thérapies qui imitent l'effet protecteur du gène pour prévenir ou traiter la maladie. »
Une cible médicamenteuse attractive ?
La variante protectrice identifiée par l'étude se produit dans un gène qui fabrique la fibronectine, un composant de la barrière hémato-encéphalique, une muqueuse entourant les vaisseaux sanguins du cerveau qui contrôle le mouvement des substances entrant et sortant du cerveau.
La fibronectine est généralement présente dans la barrière hémato-encéphalique en quantités très infimes, mais elle est augmentée en quantités importantes chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. La variante identifiée dans le gène de la fibronectine semble protéger contre la maladie d'Alzheimer en empêchant l'accumulation d'un excès de fibronectine au niveau de la barrière hémato-encéphalique.
« C'est un cas classique de trop de bonnes choses », dit Kizil. « Cela nous a fait penser qu'un excès de fibronectine pourrait empêcher l'élimination des dépôts amyloïdes du cerveau. »
Les chercheurs ont confirmé cette hypothèse dans un modèle de poisson zèbre de la maladie d'Alzheimer et ont mené des études supplémentaires sur des souris en cours. Ils ont également constaté que la réduction de la fibronectine chez les animaux augmentait la clairance amyloïde et améliorait d'autres dommages causés par la maladie d'Alzheimer.
« Ces résultats nous ont donné l'idée qu'une thérapie ciblant la fibronectine et imitant la variante protectrice pourrait fournir une défense solide contre la maladie chez l'homme », explique le co-responsable de l'étude Richard Mayeux, MD, chaire de neurologie et professeur Gertrude H. Sergievsky de Neurologie, psychiatrie et épidémiologie.
Les traitements les plus récents contre la maladie d'Alzheimer ciblent directement les dépôts amyloïdes et sont très efficaces pour éliminer les dépôts via le système immunitaire. Cependant, le simple fait d’éliminer les dépôts de cette manière n’améliore pas les symptômes ni ne répare les autres dommages.
« Nous devrons peut-être commencer à éliminer l'amyloïde beaucoup plus tôt et nous pensons que cela peut être fait par la circulation sanguine », ajoute Mayeux. « C'est pourquoi nous sommes enthousiasmés par la découverte de cette variante de la fibronectine, qui pourrait constituer une bonne cible pour le développement de médicaments. »
Un gène protecteur a été découvert chez des personnes résistantes à la maladie d'Alzheimer
Les chercheurs ont découvert la variante protectrice chez des personnes n'ayant jamais développé de symptômes mais ayant hérité de la forme e4 du gène APOE, ce qui augmente considérablement le risque de développer la maladie d'Alzheimer.
« Ces personnes résilientes peuvent nous en dire beaucoup sur la maladie et sur les facteurs génétiques et non génétiques qui pourraient assurer une protection », explique Badri N. Vardarajan, Ph.D., co-responsable de l'étude et professeur adjoint de sciences neurologiques (en neurologie, le Gertrude H. Sergievsky Center et Taub Institute), expert dans l'utilisation d'approches informatiques pour découvrir les gènes de la maladie d'Alzheimer.
« Nous avons émis l’hypothèse que ces personnes résilientes pourraient avoir des variantes génétiques qui les protègent de l’APOEe4. »
Pour trouver des mutations protectrices, les chercheurs de Columbia ont séquencé les génomes de plusieurs centaines de porteurs d'APOEe4 âgés de plus de 70 ans et appartenant à diverses origines ethniques, y compris ceux atteints ou non de la maladie d'Alzheimer. De nombreux participants étaient des résidents du nord de Manhattan inscrits au Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project, une étude en cours menée par le département de neurologie de l'Université Columbia depuis plus de 30 ans.
L'étude a identifié la variante de la fibronectine et l'équipe de Columbia a publié ses résultats dans une prépublication que d'autres chercheurs peuvent consulter. Sur la base des observations de l'équipe de Columbia, un autre groupe des universités de Stanford et de Washington a reproduit l'étude sur une cohorte indépendante de porteurs d'APOEe4, pour la plupart d'origine européenne.
« Ils ont trouvé la même variante de fibronectine, ce qui a confirmé notre découverte et nous a donné encore plus de confiance dans notre résultat », explique Vardarajan.
Les deux groupes ont combiné les données sur leurs 11 000 participants, ce qui leur a permis de calculer que la mutation réduit de 71 % les risques de développer la maladie d'Alzheimer chez les porteurs d'APOE4 et prévient la maladie d'environ quatre ans chez ceux qui finissent par développer la maladie.
Les chercheurs estiment que 1 à 3 % des porteurs de l'APOEe4 aux États-Unis, soit environ 200 000 à 620 000 personnes, pourraient également être porteurs de la mutation protectrice de la fibronectine.
Large potentiel thérapeutique
La variante de la fibronectine, bien que découverte chez les porteurs d'APOEe4, pourrait protéger contre la maladie d'Alzheimer chez les personnes atteintes d'autres formes d'APOE.
« Il existe une différence significative dans les niveaux de fibronectine dans la barrière hémato-encéphalique entre les individus en bonne santé cognitive et ceux atteints de la maladie d'Alzheimer, indépendamment de leur statut APOEe4 », explique Kizil.
« Tout ce qui réduit l'excès de fibronectine devrait offrir une certaine protection, et un médicament qui fait cela pourrait constituer un pas en avant significatif dans la lutte contre cette maladie débilitante. »
L'étude a été financée par le Instituts nationaux de la santé et la Fondation de la famille Thompson.
