« Notre technologie amplifie le signal pour exprimer plus de protéines pendant plus longtemps tout en éliminant efficacement l'expression hors cible de l'ARNm », explique Jacob Becraft PhD '19, PDG de Strand. Crédit : MIT News, iStock
MIT Spinout Strand Therapeutics a développé une nouvelle classe de molécules d'ARNm capables de détecter leur emplacement dans le corps, pour des traitements plus ciblés et plus puissants.
Et si entraîner son système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses était aussi simple que l’entraîner à combattre le Covid-19 ? Beaucoup de gens croient à la technologie derrière certains vaccins Covid-19, messager ARNest très prometteur pour stimuler les réponses immunitaires contre le cancer.
Mais utiliser l’ARN messager, ou ARNm, pour amener le système immunitaire à lancer une attaque prolongée et agressive contre les cellules cancéreuses – tout en laissant tranquilles les cellules saines – a constitué un défi majeur.
Approche innovante de Strand Therapeutics
Strand Therapeutics, une entreprise dérivée du MIT, tente de résoudre ce problème avec une classe avancée de molécules d'ARNm conçues pour détecter le type de cellules qu'elles rencontrent dans le corps et pour exprimer les protéines thérapeutiques uniquement une fois qu'elles sont entrées dans les cellules malades.
« Il s'agit de trouver des moyens de gérer le rapport signal/bruit, le signal étant exprimé dans le tissu cible et le bruit étant exprimé dans le tissu non cible », explique Jacob Becraft PhD '19, PDG de Strand. « Notre technologie amplifie le signal pour exprimer plus de protéines pendant plus longtemps tout en éliminant efficacement l'expression hors cible de l'ARNm. »
Strand devrait commencer son premier essai clinique en avril, qui teste la capacité d'une molécule d'ARNm auto-réplicante à exprimer des signaux immunitaires directement à partir d'une tumeur, déclenchant ainsi le système immunitaire à attaquer et à tuer directement les cellules tumorales. Il est également testé comme amélioration possible des traitements existants contre un certain nombre de tumeurs solides.
Alors qu'elle s'efforce de commercialiser ses premières innovations, l'équipe de Strand continue d'ajouter des capacités à ce qu'elle appelle ses « médicaments programmables », améliorant la capacité des molécules d'ARNm à détecter leur environnement et à générer des réponses puissantes et ciblées là où elles sont le plus nécessaires.
« L'ARNm auto-réplicatif a été la première chose que nous avons lancée lorsque nous étions au MIT et au cours des deux premières années à Strand », explique Becraft. « Maintenant, nous avons également adopté des approches telles que les ARNm circulaires, qui permettent à chaque molécule d'ARNm d'exprimer davantage d'une protéine pendant plus longtemps, potentiellement pendant des semaines à la fois. Et plus nos ensembles de données spécifiques à un type de cellule s’agrandissent, plus nous parvenons à différencier les types de cellules, ce qui rend ces molécules si ciblées que nous pouvons avoir un niveau de sécurité plus élevé à des doses plus élevées et créer des traitements plus puissants.
Rendre l'ARNm plus intelligent
Becraft a eu son premier aperçu du MIT alors qu'il était étudiant à l'Université de l'Illinois lorsqu'il a obtenu un stage d'été dans le laboratoire du professeur Bob Langer du MIT Institute.
« C'est là que j'ai appris comment la recherche en laboratoire pouvait se traduire par des entreprises dérivées », se souvient Becraft.
L'expérience a laissé suffisamment d'impression sur Becraft pour qu'il retourne au MIT l'automne suivant pour obtenir son doctorat, où il a travaillé au Centre de biologie synthétique sous la direction du professeur de bio-ingénierie, de génie électrique et d'informatique Ron Weiss. Pendant cette période, il a collaboré avec le postdoc Tasuku Kitada pour créer des « commutateurs » génétiques capables de contrôler l’expression des protéines dans les cellules.
Becraft et Kitada ont réalisé que leurs recherches pourraient constituer la base d'une entreprise vers 2017 et ont commencé à passer du temps au Martin Trust Center for MIT Entrepreneurship. Ils ont également reçu le soutien du MIT Sandbox et ont finalement travaillé avec le Technology Licensing Office pour établir la première propriété intellectuelle de Strand.
« Nous avons commencé par nous demander : où se trouve le besoin non satisfait le plus important qui nous permet également de prouver la thèse de cette technologie ? Et dans quelle mesure cette approche aura-t-elle une pertinence thérapeutique qui constituera un bond en avant par rapport à ce que font les autres ? » dit Becraft. « Le premier domaine dans lequel nous nous sommes intéressés était l'oncologie. »
Les gens travaillent depuis des décennies sur l’immunothérapie anticancéreuse, qui transforme le système immunitaire d’un patient contre les cellules cancéreuses. Les scientifiques dans ce domaine ont développé des médicaments qui produisent des résultats remarquables chez les patients atteints de cancers agressifs à un stade avancé. Mais la plupart des immunothérapies anticancéreuses de nouvelle génération sont basées sur des protéines recombinantes (fabriquées en laboratoire) qui sont difficiles à administrer à des cibles spécifiques dans l'organisme et ne restent pas actives suffisamment longtemps pour créer systématiquement une réponse durable.
Plus récemment, des entreprises comme Moderna, dont les fondateurs comptent également des anciens élèves du MIT, ont été pionnières dans l’utilisation des ARNm pour créer des protéines dans les cellules. Mais jusqu’à présent, ces molécules d’ARNm n’ont pas été capables de modifier leur comportement en fonction du type de cellules dans lesquelles elles pénètrent et ne durent pas très longtemps dans l’organisme.
« Si vous essayez d'impliquer le système immunitaire dans une cellule tumorale, l'ARNm doit s'exprimer à partir de la cellule tumorale elle-même, et il doit s'exprimer sur une longue période », explique Becraft. « Ces défis sont difficiles à surmonter avec la première génération de technologies d’ARNm. »
Augmenter le potentiel de l'ARNm
Strand a développé ce qu'elle appelle le premier langage de programmation d'ARNm au monde qui permet à l'entreprise de spécifier les tissus dans lesquels ses ARNm expriment des protéines.
« Nous avons construit une base de données qui dit : « Voici toutes les différentes cellules auxquelles l'ARNm pourrait être délivré, et voici toutes leurs signatures de microARN », puis nous utilisons des outils informatiques et apprentissage automatique pour différencier les cellules », explique Becraft. « Par exemple, je dois m'assurer que l'ARN messager s'éteint lorsqu'il se trouve dans la cellule hépatique, et je dois m'assurer qu'il s'active lorsqu'il se trouve dans une cellule tumorale ou un lymphocyte T. »
Strand utilise également des techniques telles que l’auto-réplication de l’ARNm pour créer une expression protéique et des réponses immunitaires plus durables.
« Les premières versions des thérapies à ARNm, comme les vaccins contre le Covid-19, ne font que récapituler le fonctionnement des ARNm naturels de notre corps », explique Becraft. « Les ARNm naturels durent quelques jours, peut-être moins, et ils expriment une seule protéine. Ils n’ont aucune action dépendante du contexte. Cela signifie que partout où l’ARNm est délivré, il n’exprimera une molécule que pendant une courte période de temps. C'est parfait pour un vaccin, mais c'est beaucoup plus limitant lorsque vous souhaitez créer une protéine qui s'engage réellement dans un processus biologique, comme l'activation d'une réponse immunitaire contre une tumeur, qui pourrait prendre plusieurs jours ou semaines.
Une technologie au large potentiel
Le premier essai clinique de Strand cible les tumeurs solides comme le mélanome et le cancer du sein triple négatif. La société développe également activement des thérapies à base d’ARNm qui pourraient être utilisées pour traiter les cancers du sang.
« Nous allons nous développer dans de nouveaux domaines à mesure que nous continuons à réduire les risques liés à l'application de la science et à créer de nouvelles technologies », déclare Becraft.
Strand prévoit de s'associer avec de grandes sociétés pharmaceutiques ainsi qu'avec des investisseurs pour continuer à développer des médicaments. Plus tard, les fondateurs pensent que les futures versions de ses thérapies à ARNm pourraient être utilisées pour traiter un large éventail de maladies.
« Notre thèse est la suivante : expression amplifiée dans des cellules cibles spécifiques et programmées pendant de longues périodes », explique Becraft. «Cette approche peut être utilisée pour (les immunothérapies comme) la thérapie par cellules CAR T, à la fois en oncologie et dans les maladies auto-immunes. Il existe également de nombreuses maladies qui nécessitent une administration et une expression de protéines spécifiques à un type de cellule lors du traitement, allant des maladies rénales aux types de maladies du foie. Nous pouvons imaginer que notre technologie soit utilisée pour tout cela.
