Les chercheurs de l'UC Santa Barbara, en collaboration avec des équipes en Colombie, au Brésil et en Allemagne, ont réalisé des progrès significatifs dans la compréhension de la forme génétique de la maladie d'Alzheimer à début précoce affectant une famille nombreuse en Colombie. Grâce à l’analyse génétique et à une technologie innovante, ils ont découvert une mutation unique responsable de la maladie et trouvé des indices sur la manière dont un membre de la famille a évité de manière inhabituelle ses effets typiques. Crédit : Issues.fr.com
Les chercheurs de l'UC Santa Barbara, ainsi que leurs partenaires internationaux en Colombie, au Brésil et en Allemagne, progressent dans la compréhension des mécanismes sous-jacents de Alzheimer maladie, en particulier une forme génétique à apparition précoce qui a touché des générations d’une famille élargie en Colombie. Ils ont également mis en lumière une femme de cette famille qui a réussi à déjouer tous les pronostics.
« Quelles sont les chances », a déclaré Kenneth S. Kosik, neuroscientifique à l'UCSB, auteur principal d'un article paru dans la revue Neurone. « C'est un hasard incroyable. »
Tout se passe dans les communautés rurales de montagne à la périphérie de Medellín, dans le département d'Antioquia, où Kosik collabore depuis des décennies avec le neuroscientifique colombien Francisco Lopera pour étudier la famille, dont les membres, comme sur des roulettes, commencent à présenter des signes de Démence d'Alzheimer au milieu de la quarantaine. Les tests génétiques ont révélé qu'ils sont chacun porteurs d'une mutation, appelée paisa mutation, dans leur PSEN1 gène. La mutation, appelée E280A, est liée au développement accéléré de plaques collantes entre les neurones qui, autrement, se développeraient probablement tard dans la vie. Ces plaques, en plus des enchevêtrements d'une protéine structurelle mal repliée à l'intérieur des neurones appelée tau, sont les caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.
Ce qui rend cette famille importante, outre leur volonté héroïque de travailler conjointement avec les chercheurs, c'est qu'elle constitue la plus grande famille connue au monde atteinte de la maladie d'Alzheimer autosomique dominante, ce qui signifie qu'il suffit d'un seul parent porteur de la mutation pour la transmettre. Il existe d’autres cohortes plus petites, aussi proches qu’une ville voisine et aussi lointaines que le Japon et l’Italie, chacune avec ses propres mutations « privées ».
« On pourrait considérer la maladie d'Alzheimer comme étant essentiellement l'un des deux types suivants », a déclaré Kosik. « C'est plus complexe que cela, mais pour commencer, il y a des familles dans lesquelles c'est clairement génétique : si vous attrapez la mutation, vous attrapez la maladie. Et il y a tous les autres cas, que nous appelons sporadiques. Il peut y avoir des risques transmis de génération en génération, et le mode de vie et le vieillissement peuvent jouer un rôle important dans les cas sporadiques, mais il n'y a pas de lien génétique complètement pénétrant, a-t-il expliqué.
« La question est donc la suivante : existe-t-il une différence que nous pouvons détecter entre les cas fortement génétiques et les cas dans lesquels d’autres facteurs peuvent être impliqués ? » dit Kosik. « Si vous modifiez vos gènes de deux manières différentes, l'une avec une mutation dès la conception et les autres en raison de votre faible risque et de votre mode de vie, s'agit-il du même ensemble de gènes ou d'ensembles différents ? »
Il s'avère qu'il existe des différences. En utilisant une technologie de pointe appelée séquençage à noyau unique, qui permet aux chercheurs de voir quels gènes sont activés au niveau de chaque cellule, la scientifique du projet et auteur principal, Camila Almeida, a séquencé les gènes des cellules cérébrales atteintes de la maladie d'Alzheimer génétique. Cela a permis aux chercheurs de comparer ces séquences avec celles d’un groupe témoin sans maladie d’Alzheimer et avec celles d’un groupe atteint d’Alzheimer sporadique. Pendant ce temps, la co-auteure principale Sarah Eger a fait le gros du travail statistique qui a permis aux chercheurs de contextualiser les données.
Une destruction incomplète
« Il y a une différence dans le sens où si vous avez une mutation provoquant la maladie d'Alzheimer, vous avez une activation préférentielle dans de nombreux types de cellules différents – neurones, astrocytes et autres cellules – qui activent un système d'autophagie impliqué dans la prise de protéines mauvaises, qui sont mal pliés, cela peut contribuer à la maladie et les détruire », a déclaré Kosik. Ceci, a-t-il expliqué, signifie que le corps est d'une manière ou d'une autre alerté de ces protéines défectueuses et a initié un système de destruction des protéines, qui est une fonction protectrice normale du corps, même si la réponse compensatoire échoue finalement.
« La mutation produit une protéine qui n'est pas normale, donc la cellule active ces autres gènes pour détruire la protéine mutante, mais cela ne fonctionne pas vraiment », a expliqué Kosik. Dans des cas sporadiques, le même système est activé, mais dans une moindre mesure. « Il se passe quelque chose d'autre probablement plus compliqué là-bas et que nous ne comprenons pas entièrement », a-t-il déclaré.
Ces résultats impliquent que, puisque les processus et modèles génétiques impliqués dans les cas autosomiques dominants sont plutôt distincts de ceux impliqués dans les cas sporadiques, les traitements et thérapies en développement pour la version génétique de la maladie d'Alzheimer pourraient ne pas être efficaces pour les cas sporadiques, et vice-versa. . Ceci est important, car des essais cliniques sur des médicaments potentiels contre la maladie d'Alzheimer ont été testés sur des populations telles que celles de la Colombie. « Je dirais que nous devons être prudents lorsque nous extrapolons les résultats d'essais cliniques à partir de produits colombiens, car les mécanismes de la maladie sont un peu différents », a déclaré Kosik.
Un évadé rare
Et puis il y a Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, un membre de la famille avec la même mutation qui a défié les probabilités en vivant jusqu'à 70 ans sans développer la démence qui tue ses proches avant qu'ils n'atteignent 60 ans. Beaucoup sur la façon dont cette femme remarquable a réussi à échapper à la maladie malgré le fait qu'elle PSEN1 La mutation E280A reste un mystère, mais grâce au don de son cerveau à la science par sa famille, Kosik et son équipe font partie de plusieurs collaborations à travers le monde qui découvrent des indices sur la façon dont elle a accompli cet exploit.
Un indice est apparu lorsque les chercheurs ont examiné son tissu cérébral : alors qu'Aliria présentait la même surproduction de plaques séniles que le reste de sa famille, les enchevêtrements de protéine tau mal repliée qui accompagnent généralement les plaques dans le cortex frontotemporal des patients atteints d'Alzheimer étaient relativement rares, gardant intactes des choses comme la motricité et la fonction exécutive.
« Elle a dissocié les deux pathologies, et en ayant des plaques mais pas des enchevêtrements, elle a été épargnée par la démence », a déclaré Kosik. « Cela nous a vraiment fait comprendre qu'il valait mieux étudier les enchevêtrements ; les gens peuvent tolérer beaucoup de plaques amyloïdes comme elle l'a fait, mais une fois que vous avez des enchevêtrements, vous avez de gros problèmes.
Une autre piste de recherche prometteuse réside dans une deuxième mutation tout aussi rare trouvée dans ses cellules, appelée variante de Christchurch, du nom de la ville de Nouvelle-Zélande où elle a été trouvée à l'origine. Il s'agit d'une mutation d'un gène qui produit des lipoprotéines, appelé APOE (apolipoprotéine E), qui produit lui-même une protéine qui transporte les graisses et le cholestérol dans la circulation sanguine.
« Elle avait un gène activé que personne d'autre n'avait chez le reste des personnes porteuses de mutations, ni même dans la population sporadique », a déclaré Kosik. Ils ont été choqués quand ils l'ont vu.
« Ce gène s'appelle LRP1», a déclaré Kosik, ajoutant qu'ils étaient « perplexes et étonnés » lorsqu'ils l'ont vu car dans le monde de la maladie d'Alzheimer, LRP1 serait plus probablement un méchant, codant pour un récepteur du même nom à la surface des cellules qui se lie à l'APOE mais absorbe également la protéine Tau dans les cellules. Recherches antérieures du groupe Kosik a révélé que la suppression LRP1 chez la souris, les modèles ont également réduit les chances que la protéine tau pathologique soit absorbée par les neurones qui auraient ensuite répliqué les protéines mal repliées et poursuivi le processus de neurodégénérescence.
« Mais c'était notre façon de penser qui était fausse, et non la nature », a déclaré Kosik. « Parce qu'il s'avère que LRP1 n’a pas augmenté dans tous les types de cellules. En effet, ils ont constaté une augmentation uniquement au niveau des astrocytes, des cellules en forme d’étoile dotées de fonctions neuroprotectrices. « Ce qu'ils font probablement, c'est détruire le tau », a expliqué Kosik. « Notre hypothèse est donc maintenant que la raison pour laquelle elle a été protégée est que grâce à LRP1ses astrocytes pourraient absorber plus de tau, le détruire et l’empêcher de se propager.
Le Kosik Lab travaille actuellement à prouver cette hypothèse.
