Une étude révolutionnaire menée à l’UMass Amherst a décodé la manière dont les sucres attachés aux protéines guident leur repliement correct, mettant ainsi en lumière les traitements potentiels des maladies causées par un mauvais repliement des protéines. Cette protéine (rouge) a été glycosolée avec des glycanes (bleu et vert). Crédit : UMass Amherst
L’approche de l’équipe révèle le rôle crucial joué par une enzyme spécifique dans le processus de repliement.
Bien que nous considérions souvent les maladies comme causées par des corps étrangers – bactéries ou virus –, il existe des centaines de maladies affectant les humains et résultant d’erreurs dans la production cellulaire de ses protéines. Une équipe de chercheurs dirigée par l’Université du Massachusetts à Amherst a récemment exploité la puissance d’une technologie de pointe, notamment une technique innovante appelée glycoprotéomique, pour déverrouiller le code basé sur les glucides qui régit la façon dont certaines classes de protéines se forment dans les formes complexes nécessaires à garde-nous en bonne santé.
Percer les mystères des Serpins
La recherche, publiée dans la revue Cellule moléculaire, explore les membres d’une famille de protéines appelées serpines, impliquées dans un certain nombre de maladies. Cette recherche est la première à étudier comment l’emplacement et la composition des glucides attachés aux serpines garantissent leur bon repli. Maladies graves, allant de l’emphysème à la fibrose kystique Alzheimer maladie – peut survenir lorsque la surveillance cellulaire du repliement des protéines tourne mal. L’identification du glycocode responsable du repliement haute fidélité et du contrôle qualité pourrait constituer un moyen prometteur pour les thérapies médicamenteuses de cibler de nombreuses maladies.
L’ADN et au-delà : comprendre le repliement des protéines
Les scientifiques pensaient autrefois que le code unique régissant la vie était ADN, et que tout était régi par la manière dont les quatre éléments constitutifs de l’ADN – A, C, G et T – se combinaient et se recombinaient. Mais au cours des dernières décennies, il est devenu clair qu’il existe d’autres codes à l’œuvre, notamment dans la construction des protéines sécrétées et repliées de manière complexe qui sont créées dans l’usine à protéines de la cellule humaine, le réticulum endoplasmique (RE), un compartiment entouré d’une membrane où le repliement des protéines commence.
Environ 7 000 protéines différentes, soit un tiers de toutes les protéines du corps humain, mûrissent dans les urgences. Les protéines sécrétées – collectivement connues sous le nom de « sécrétome » – sont responsables de tout, depuis les enzymes de notre corps jusqu’à ses systèmes immunitaire et digestif, et doivent être formées correctement pour que le corps humain fonctionne normalement.
Le rôle des chaperons dans le repliement des protéines
Des molécules spéciales appelées « chaperons » aident à replier la protéine dans sa forme finale. Ils aident également à identifier les protéines qui ne se sont pas repliées correctement, leur apportant une aide supplémentaire pour leur repliement ou, si elles sont désespérément mal repliées, les ciblant pour les détruire avant qu’elles ne causent des dommages. Cependant, le système de chaperon lui-même, qui comprend une partie du service de contrôle qualité de la cellule, échoue parfois, et lorsque cela se produit, les résultats peuvent être catastrophiques pour notre santé.
Découvertes pionnières en glycoprotéomique
La découverte du système chaperon à base de glucides dans les urgences est due au travail pionnier que Daniel Hébert, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l’UMass Amherst et l’un des auteurs principaux de l’article, a initié en tant que chercheur postdoctoral dans les années 1990. «Les outils dont nous disposons actuellement, notamment la glycoprotéomique et la spectrométrie de masse à l’Institut des sciences de la vie appliquées de l’UMass Amherst, nous permettent de répondre à des questions restées ouvertes depuis plus de 25 ans», explique Hébert. « L’auteur principal de ce nouvel article, Kevin Guay, fait des choses dont je ne pouvais que rêver quand j’ai commencé. »
L’une des questions les plus urgentes sans réponse est la suivante : comment les chaperons savent-ils que 7 000 protéines différentes de type origami sont correctement repliées ?
Innovations dans la compréhension du contrôle qualité des protéines
Nous savons maintenant que la réponse implique une enzyme « gardienne du RE » connue sous le nom d’UGGT, et une multitude d’étiquettes glucidiques, appelées N-glycanes, qui sont liées à des sites spécifiques dans la chaîne amino de la protéine. acide séquence.
Guay, qui termine son doctorat. dans le programme de biologie cellulaire moléculaire de l’UMass Amherst, axé sur deux protéines spécifiques de mammifères, connues sous le nom d’alpha-1 antitrypsine et d’antithrombine. À l’aide de cellules éditées par CRISPR, lui et ses co-auteurs ont modifié le réseau de chaperons ER pour déterminer comment la présence et l’emplacement des N-glycanes affectaient le repliement des protéines. Ils ont observé que les variantes de la maladie étaient reconnues par le contrôleur ER UGGT et, afin de les examiner de plus près, ont développé un certain nombre de techniques glycoprotéomiques innovantes utilisant la spectrométrie de masse pour comprendre ce qui arrive aux glycanes qui recouvrent la surface des protéines.
Ce qu’ils ont découvert, c’est que l’enzyme UGGT « marque » les protéines mal repliées avec des sucres placés à des positions spécifiques. Il s’agit d’une sorte de code que les accompagnateurs peuvent ensuite lire pour déterminer exactement où le processus de pliage s’est mal passé et comment y remédier.
Implications et orientations futures
«C’est la première fois que nous pouvons voir où l’UGGT met des sucres sur des protéines fabriquées dans des cellules humaines pour en contrôler la qualité», explique Guay. « Nous disposons désormais d’une plate-forme pour étendre notre compréhension de la manière dont les étiquettes de sucre peuvent envoyer des protéines vers d’autres étapes de contrôle qualité et nos travaux suggèrent que l’UGGT est une voie prometteuse pour la recherche ciblée sur les thérapies médicamenteuses. »
« Ce qui est si passionnant dans cette recherche », déclare Lila Gierasch, professeur distingué de biochimie et de biologie moléculaire à l’UMass Amherst et l’un des co-auteurs de l’article, « c’est la découverte que les glycanes agissent comme un code pour le repliement des protéines dans les urgences. La découverte du rôle joué par l’UGGT ouvre la porte à de futurs progrès dans la compréhension et éventuellement dans le traitement des centaines de maladies résultant de protéines mal repliées.
