Des chercheurs de l’UCLA ont découvert une nouvelle étape dans la façon dont le cholestérol alimentaire est métabolisé dans les intestins, offrant potentiellement une nouvelle cible pour le traitement du cholestérol. Cela implique la famille des protéines Aster, qui joue un rôle essentiel dans l’absorption et la transformation du cholestérol. Un médicament expérimental, AI-3d, cible ces protéines et s’avère prometteur pour inhiber l’absorption du cholestérol plus efficacement que les traitements actuels.
Des chercheurs identifient une étape jusqu’alors inconnue de l’absorption du cholestérol dans l’intestin
Université de Californie, Los Angeles (UCLA) des chercheurs ont décrit une étape jusqu’alors inconnue du processus complexe par lequel le cholestérol alimentaire est traité dans les intestins avant d’être libéré dans la circulation sanguine – révélant potentiellement une nouvelle voie à cibler dans le traitement du cholestérol.
Un médicament expérimental cible une nouvelle voie
Bien qu’un médicament et des statines existants aient un impact sur une partie du processus, un médicament expérimental étudié dans les laboratoires de recherche de l’UCLA semble cibler spécifiquement la nouvelle voie, ajoutant éventuellement une nouvelle approche à la boîte à outils de gestion du cholestérol.
« Nos résultats montrent que certaines protéines de la famille Aster jouent un rôle essentiel dans le déplacement du cholestérol à travers le processus d’absorption et d’absorption », a déclaré le Dr Peter Tontonoz, professeur et chercheur à l’UCLA en pathologie, médecine de laboratoire et chimie biologique, auteur principal d’une étude. article dans Science. « La voie Aster semble être une cible potentiellement intéressante pour limiter l’absorption intestinale du cholestérol et réduire les niveaux de plasma cholestérol. »
Comprendre l’absorption du cholestérol
Le cholestérol provenant des aliments est absorbé par les cellules qui tapissent la surface interne des intestins – les entérocytes – où il est transformé en gouttelettes qui finissent par atteindre la circulation sanguine. Mais ce voyage implique un processus en plusieurs étapes.
Le cholestérol libre est attiré dans la membrane plasmique de la cellule – la limite externe de la cellule – par une protéine appelée NPC1L1. Il doit ensuite se déplacer vers un autre réseau membraneux de la cellule appelé réticulum endoplasmique. C’est là qu’une enzyme appelée ACAT2 prépare le cholestérol pour l’emballage et le transport, selon un processus appelé estérification.
Les scientifiques ne savent pas comment le cholestérol pénètre dans le réticulum endoplasmique pour être exploité par ACAT2. Dans cette étude, les chercheurs ont étudié la famille des protéines Aster, connue pour lier le cholestérol et l’aider à se déplacer d’une membrane à l’autre.
« La manière dont le cholestérol qui pénètre dans la cellule via NPC1L1 atteint le réticulum endoplasmique pour l’estérification et la régulation de la synthèse du cholestérol est un mystère de longue date », a déclaré Tontonoz. « Nous résolvons ce mystère en montrant que deux membres de la famille des protéines Aster – Aster-B et -C – assurent le lien entre NPC1L1 et ACAT2. En se fixant sur la membrane plasmique, ces protéines facilitent le transport du cholestérol vers le réticulum endoplasmique.
Il était entendu auparavant que NPC1L1 était un acteur clé, mais cette étude divise le processus en étapes distinctes. Lorsque NPC1L1 extrait le cholestérol de l’intestin vers l’entérocyte, il déclenche le recrutement des protéines Aster.
« Nous montrons que NPC1L1 et Asters jouent des rôles séquentiels et non redondants dans la délivrance du cholestérol alimentaire de la lumière intestinale au RE entérocytaire (réticulum endoplasmique) », écrivent les auteurs.
Potentiel de nouveaux traitements contre le cholestérol
De plus, les chercheurs ont découvert que les protéines Aster pourraient constituer une nouvelle cible thérapeutique pour le contrôle du taux de cholestérol. Lorsque les actions des Aster-B et -C sont bloquées, les réserves cellulaires de cholestérol sont réduites et le traitement du cholestérol est altéré.
Un médicament existant, l’ézétimibe, cible NPC1L1, inhibe l’activité de l’ACAT2 et réduit l’absorption du cholestérol. Il est parfois utilisé en association avec des statines pour réduire le cholestérol sanguin. Mais l’ézétimibe ne se lie pas suffisamment aux Asters pour empêcher tout transport de cholestérol. L’équipe de recherche a cependant identifié un médicament expérimental – une petite molécule appelée AI-3d – qui inhibe puissamment les Aster-A, -B et -C. Dans une série d’études sur des souris et des cellules humaines, les chercheurs ont découvert que le médicament inhibe l’absorption du cholestérol en ciblant directement les effets des Asters.
Ce travail a été soutenu par les éléments suivants : Instituts nationaux de la santé accorder R01 DK126779 (à PT) ; Les National Institutes of Health accordent la subvention P01 HL146358 (à SGY) ; Réseau Transatlantique d’Excellence, Fondation Leducq, 19CDV04 ; Bourse postdoctorale 1-19-PDF-043-RA de l’American Diabetes Association et bourse du fondateur Ermenegildo Zegna 2017 (à AF) ; Prix de développement de carrière du corps professoral junior CDI (CD-JFCD-07012019), subvention de développement de carrière du corps professoral junior CDI NIH K12 (CDI-K12-07012023) et subvention de transition du Fonds pour les enfants d’aujourd’hui et de demain (CDI-TTCF-07012022) (à EW) ; Centre de recherche sur le diabète UCSD-UCLA (DK063491) (à EW et PT) ; Bourse postdoctorale de l’American Heart Association 18POST34030388 à (XX); Bourse postdoctorale de l’American Heart Association 903306 à (JPK); la bourse de recherche sur le cancer Damon Runyon (DRG-2424-21) à (YG) ; Les National Institutes of Health accordent le T32 DK007180 à (AN) ; et la Stratégie nationale d’infrastructure de recherche collaborative (NCRIS), une initiative du gouvernement australien, pour le Centre national de deutération en Australie.
