Les chercheurs ont développé une formulation vaccinale biomatériau qui améliore et prolonge considérablement l’expansion des ganglions lymphatiques, conduisant à une meilleure réponse immunitaire et à l’efficacité du vaccin contre les tumeurs. En relançant l’expansion du LN avant d’administrer un vaccin traditionnel, ils ont obtenu des réponses antitumorales plus efficaces et plus durables.
Une nouvelle étude révèle qu’une expansion accrue des ganglions lymphatiques grâce aux vaccins à base de biomatériaux pourrait renforcer l’efficacité des vaccins contre les tumeurs, révolutionnant potentiellement les futurs développements de vaccins.
Le corps humain compte environ 600 ganglions lymphatiques (LN). Ces petits organes en forme de haricot abritent différents types de cellules sanguines et filtrent le liquide lymphatique. Les vaccins peuvent provoquer une expansion temporaire des LN à proximité d’un site d’injection, un phénomène qui reflèterait une réponse immunitaire vaccinale en cours. Bien que les chercheurs aient étudié l’expansion précoce des LN après la vaccination, ils n’ont pas vérifié si une expansion prolongée des LN pourrait affecter les résultats du vaccin.
Nouveaux résultats de recherche
Les scientifiques ont désormais trouvé un moyen d’améliorer et d’étendre l’expansion du LN et d’étudier comment ce phénomène affecte à la fois le système immunitaire et l’efficacité des vaccinations contre les tumeurs. Dans le cadre d’une approche révolutionnaire, les chercheurs ont utilisé une formulation vaccinale à base de biomatériaux qui a permis une expansion plus importante et plus persistante de la LN que les vaccins témoins standard.
Alors que les LN surdimensionnés maintenaient une organisation tissulaire normale, ils présentaient des caractéristiques mécaniques altérées et hébergeaient un nombre plus élevé de divers types de cellules immunitaires qui sont généralement impliquées dans les réponses immunitaires contre les agents pathogènes et les cancers. Notamment, l’expansion « accélérée » des ganglions lymphatiques avant l’administration d’un vaccin traditionnel contre un antigène modèle spécifique du mélanome a conduit à des réponses antitumorales plus efficaces et plus soutenues chez la souris.
Cette coloration immunofluorescente montre un ganglion lymphatique qui a été considérablement élargi chez la souris à l'aide du biomatériau MPS-vaccin (à droite), à côté d'un ganglion lymphatique prélevé sur des souris témoins non traitées (à gauche) en même temps. post-vaccination. Crédit : Wyss Institute de l’Université Harvard
Cette recherche révolutionnaire a été menée par des scientifiques du Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de l’Université Harvard, de la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) et de Genentech, membre du groupe Roche. Les résultats sont publiés dans Génie biomédical naturel.
Détails de l'étude et implications
« En améliorant l’expansion initiale et soutenue des LN avec des échafaudages de biomatériaux, en les surveillant individuellement de manière non invasive sur de longues périodes et en sondant en profondeur leur architecture tissulaire et leurs populations de cellules immunitaires, nous corrélons étroitement une expansion persistante des LN avec un système immunitaire et une vaccination plus robustes. réponses », a déclaré David Mooney, Ph.D., membre fondateur du corps professoral du Wyss Institute, qui a dirigé l’étude. « Cela ouvre un nouveau front d’investigation pour les immunologistes et pourrait avoir des implications considérables pour les futurs développements de vaccins. »
Les auteurs ont utilisé une méthode connue sous le nom d’ultrasons à haute fréquence pour surveiller les ganglions lymphatiques individuels chez les souris vaccinées contre la MPS et les souris témoins. La rangée supérieure montre une série de ganglions lymphatiques au jour 7 après la vaccination MPS. Tous étaient significativement élargis, par rapport aux ganglions lymphatiques suite à une vaccination témoin imagés en même temps et présentés dans la rangée du bas. Crédit : Wyss Institute de l’Université Harvard
Travaux antérieurs et nouvelles découvertes
L'équipe de Mooney du Wyss Institute et de SEAS avait précédemment développé différents échafaudages de biomatériaux comme matrice pour les vaccins contre le cancer et les infections. Les chercheurs ont démontré le potentiel des formulations vaccinales à base de biomatériaux pour lutter avec succès contre la croissance des tumeurs dans le cadre d'un vaste ensemble de travaux réalisés sur des modèles animaux précliniques et d'un premier essai clinique auprès de patients atteints de cancer. Mais ils n’avaient pas encore étudié comment leurs vaccins et ceux développés par d’autres pourraient influencer la réponse des LN drainant le liquide tissulaire qui s’est échappé au niveau des sites d’injection du vaccin, et avoir un impact sur l’organisation tissulaire des LN, les différents types de cellules et leur expression génétique, ce qui pourrait à son tour affecter l’efficacité du vaccin.
Dans leur nouvelle étude, ils ont testé une formulation vaccinale précédemment développée, basée sur des bâtonnets de silice mésoporeuse (MPS) à microéchelle qui peuvent être injectés à proximité des tumeurs et former une structure d’échafaudage 3D perméable aux cellules sous la peau. Conçus pour libérer une cytokine attirant les cellules immunitaires (GM-CSF), un adjuvant activant les cellules immunitaires (CpG) et des molécules d'antigène tumoral, les vaccins MPS sont capables de reprogrammer les cellules dites présentatrices d'antigène recrutées qui, lors de leur migration. dans les LN à proximité, orchestrent des réponses immunitaires complexes tuant les cellules tumorales. Leur nouvelle étude a montré que ce concept comporte davantage de facettes.
« Il s'avère que les fonctions de renforcement immunitaire des vaccins MPS de base modifient activement l'état des LN en agrandissant de manière persistante la structure entière de leurs organes, ainsi qu'en modifiant la mécanique des tissus et les populations et fonctions des cellules immunitaires », a déclaré le premier auteur Alexander. Najibi, Ph.D., qui a réalisé son doctorat. thèse avec Mooney.
Sonder les LN avec des ultrasons et des nano-appareils
Pour comprendre la réponse des LN aux vaccins MPS au fil du temps, l’équipe a appliqué une technique d’imagerie ultrasonore connue sous le nom d’ultrasons à haute fréquence (HFUS). Semblable à la surveillance d'un petit fœtus se développant dans l'utérus d'une mère par échographie clinique, la HFUS, à une échelle beaucoup plus petite, permet une surveillance non invasive et non destructive des détails anatomiques des tissus et des organes de petits animaux tels que les souris. À l’aide de HFUS, l’équipe a retracé les LN individuels chez des souris vaccinées contre la MPS sur 100 jours. Ils ont identifié une période initiale d’expansion maximale qui a duré jusqu’au jour 20, au cours de laquelle les volumes de LN ont augmenté d’environ 7 fois, soit nettement plus que chez les animaux ayant reçu des formulations vaccinales traditionnelles. Il est important de noter que les LN des souris vaccinées contre le MPS, bien que diminuant en volume après cette expansion maximale, sont restés significativement plus étendus que les LN des souris traditionnellement vaccinées tout au long de la période de 100 jours.
Lorsque Najibi et l’équipe ont étudié les réponses mécaniques des LN à l’aide d’un dispositif de nanoindentation, ils ont découvert que les LN chez les animaux vaccinés contre la MPS, bien que conservant une structure globalement normale, étaient moins rigides et plus visqueux à certains endroits. Cela s'est accompagné d'une réorganisation d'une protéine qui assemble et contrôle le cytosquelette mécaniquement actif des cellules. Fait intéressant, le groupe de Mooney avait montré dans une étude antérieure sur les biomatériaux que les modifications des caractéristiques mécaniques de l'environnement des cellules immunitaires, en particulier leur viscoélasticité, affectaient le développement et les fonctions des cellules immunitaires. « Il est très possible que pour s’adapter à la croissance significative induite par les vaccins MPS, les LN doivent devenir plus mous et plus visqueux, et que cela ait ensuite un impact supplémentaire sur le recrutement, la prolifération et la différenciation des cellules immunitaires dans un processus de rétroaction. « , a déclaré Najibi.
De l’engagement des cellules immunitaires aux réponses vaccinales
Il est intéressant de noter que lors de la vaccination contre la MPS, le nombre de « cellules immunitaires innées », notamment les monocytes, les neutrophiles, les macrophages et d’autres types de cellules qui construisent la première vague de défenses immunitaires contre les agents pathogènes et les cellules indésirables, a atteint son maximum dans les LN en expansion. Les cellules dendritiques (DC), qui transfèrent normalement des informations sous forme d'antigènes depuis des agents pathogènes envahisseurs et des cellules cancéreuses vers des « cellules immunitaires adaptatives » qui lancent ensuite des vagues ultérieures de réponses immunitaires hautement spécifiques contre les envahisseurs producteurs d'antigènes, ont culminé avec un certain retard. En fait, outre les CD, les types de lymphocytes T et B du système immunitaire adaptatif ont également commencé à atteindre leur nombre le plus élevé. « C'était fascinant de voir comment les changements distincts dans les populations de cellules immunitaires que nous avons détectés dans les LN en expansion en réponse au vaccin MPS au fil du temps ont reconstitué une réponse immunitaire typique aux agents pathogènes infectieux », a commenté Najibi.
Les cellules immunitaires innées et les CD sont également connues sous le nom de « cellules myéloïdes », connues pour interagir avec le tissu LN au début de son expansion. Pour définir plus en détail l'impact des cellules myéloïdes sur l'expansion du LN, l'équipe de Mooney a collaboré avec le groupe de Shannon Turley, Ph.D., vice-président de l'immunologie et de la médecine régénérative chez Genentech, et expert en biologie des ganglions lymphatiques et en immunologie tumorale. « Le vaccin MPS a entraîné des changements structurels et cellulaires extraordinaires au sein du ganglion lymphatique qui ont soutenu une puissante immunité spécifique à l'antigène », a déclaré Turley.
En isolant les cellules myéloïdes des LN et en analysant les profils d'expression génique de cellules individuelles (cellule unique ARN-seq), les groupes ont pu reconstruire des changements distincts dans les populations de cellules myéloïdes au cours de l'expansion du LN et ont identifié des populations de DC distinctes dans des LN durablement étendus dont l'expression génique modifiée était associée à l'expansion du LN. En outre, les collaborateurs ont découvert que le nombre de monocytes était multiplié par 80 après la vaccination contre la MPS – l’augmentation la plus élevée parmi tous les types de cellules myéloïdes – et ont identifié des sous-populations de « monocytes inflammatoires et présentateurs d’antigènes » comme candidats prometteurs pour faciliter l’expansion du LN. En fait, lorsqu’ils ont épuisé des sous-populations spécifiques de ces types de monocytes du sang circulant des souris après la vaccination, le maintien de l’expansion du LN et le moment de la réponse des lymphocytes T à la vaccination ont été modifiés.
Améliorer l’efficacité des vaccins
L’équipe a exploré si l’expansion de LN pourrait améliorer l’efficacité de la vaccination. « Démarrer » le système immunitaire dans les LN avec un vaccin MPS sans antigène, puis administrer l'antigène dans un format de vaccin traditionnel, a considérablement amélioré l'immunité antitumorale et prolongé la survie des souris porteuses de mélanome, par rapport au vaccin traditionnel seul . « L'amorçage des ganglions lymphatiques pour des vaccinations ultérieures utilisant diverses formulations pourrait être une solution facile pour le développement futur de vaccins », a déclaré Mooney.
« Cette nouvelle capacité à dilater physiquement les ganglions lymphatiques et à améliorer leurs diverses activités immunitaires au cours de traitements plus longs, en utilisant des biomatériaux intelligemment conçus et faciles à administrer, pourrait donner une impulsion considérable aux immunothérapies chez les patients. C'est également un autre excellent exemple de la façon dont la mécanique joue un rôle clé dans la régulation des systèmes vivants, même dans les réponses immunitaires pour lesquelles peu de gens considéreraient les signaux physiques comme importants », a déclaré le directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., qui est également Professeur Judah Folkman de biologie vasculaire à la Harvard Medical School et au Boston Children's Hospital, et au Professeur Hansjörg Wyss d'ingénierie bioinspirée chez SEAS.
Les autres auteurs de l'étude sont Ryan Lane, Miguel Sobral, Giovanni Bovone, Shawn Kang, Benjamin Freedman, Joel Gutierrez Estupinan, Alberto Elosegui-Artola, Christina Tringides, Maxence Dellacherie, Katherine Williams, Hamza Ijaz et Sören Müller. L'étude a été financée par le Instituts nationaux de la santé/National Cancer Institute (prix n° U54 CA244726 et R01 CA223255).
