Des recherches menées par le Garvan Institute of Medical Research indiquent que l’ADN non codant, qui représente 98 % de notre génome et qui était auparavant considéré comme un « déchet », pourrait jouer un rôle crucial dans le diagnostic et le traitement du cancer. L’étude a découvert des mutations dans ces régions qui sont liées à 12 types de cancer différents. Ces mutations se produisent dans les sites de liaison de la protéine CTCF, qui sont essentiels au maintien de la structure 3D du génome. Les perturbations de ces sites peuvent contribuer au développement du cancer. Les résultats suggèrent une approche universelle potentielle du traitement du cancer qui cible ces mutations courantes dans divers cancers.
Les chercheurs de l’Institut Garvan ont utilisé intelligence artificielle pour identifier les éléments potentiellement cancérigènes dans les régions « indésirables » de ADNouvrant la voie à des méthodes innovantes en matière de diagnostic et de traitement.
Selon une nouvelle étude du Garvan Institute of Medical Research, l'ADN non codant, qui constitue 98 % de notre génome et ne contient pas d'instructions pour la fabrication de protéines, pourrait être la clé de nouveaux diagnostics et traitements du cancer. Les résultats, publiés dans la revue Recherche sur les acides nucléiquesrévèlent des mutations dans des régions du génome jusque-là négligées qui peuvent contribuer à la formation et à la progression d’au moins 12 cancers différents, dont le cancer de la prostate, du sein et colorectal.
Cette découverte pourrait conduire à un diagnostic précoce et à de nouveaux traitements efficaces pour de nombreux types de cancer.
« L’ADN non codant a été autrefois considéré comme un « ADN poubelle » en raison de son apparente absence de fonction », explique le Dr Amanda Khoury, chargée de recherche à Garvan et co-auteure correspondante de l’étude. « Nos recherches ont permis de découvrir des mutations dans ces régions de l’ADN qui pourraient ouvrir la voie à une approche entièrement nouvelle et universelle du traitement du cancer. »
Lésions de l'ADN visualisées (vert) dans les cellules cancéreuses du sein humaines (bleu). Crédit : Garvan Institute
Enquête sur les « ancres » d'ADN perturbées dans le cancer
Les chercheurs se sont concentrés sur les mutations affectant les sites de liaison d'une protéine appelée CTCF, qui permet de replier de longs brins d'ADN dans des formes spécifiques. Dans leurs travaux précédents, ils ont découvert que ces sites de liaison rapprochent des parties éloignées de l'ADN, formant des structures 3D qui contrôlent quels gènes sont activés ou désactivés.
« Nous avions déjà identifié un sous-ensemble de sites de liaison CTCF qui sont « persistants », c’est-à-dire qu’ils agissent comme des ancres dans le génome, présentes dans différents types de cellules », explique le Dr Khoury. « Nous avons émis l’hypothèse que si ces ancres devenaient défectueuses, cela pourrait perturber l’organisation 3D normale du génome et contribuer au cancer. »
Pour tester cela, les chercheurs ont développé un nouveau système sophistiqué. apprentissage automatique (IA) appelé CTCF-INSITE, qui a utilisé des caractéristiques génomiques et épigénomiques pour prédire quels sites CTCF sont susceptibles d'être des ancres persistantes dans un total de 12 types de cancer. Ils ont ensuite évalué plus de 3 000 échantillons de tumeurs provenant de patients diagnostiqués avec les 12 types de cancer, disponibles dans la base de données de l'International Genome Consortium, et ont découvert que les ancres persistantes étaient riches en mutations.
Dr Amanda Khoury et professeur Susan Clark à l'Institut de recherche médicale Garvan de Sydney, en Australie. Crédit : Institut Garvan
« Grâce à notre outil d’apprentissage automatique, nous avons identifié des sites de liaison CTCF persistants dans 12 types de cancer différents », explique le Dr Wenhan Chen, premier auteur de l’étude. « Fait remarquable, nous avons constaté que chaque échantillon de cancer présentait au moins une mutation dans un site de liaison CTCF persistant. »
« Cette étude a confirmé que les sites de liaison CTCF persistants sont des « points chauds mutationnels » dans les cancers. Nous pensons que ces mutations confèrent aux cellules cancéreuses un avantage de survie, leur permettant de proliférer et de se propager », ajoute le Dr Khoury.
Vers une approche universelle du traitement du cancer
Ces résultats pourraient avoir de vastes implications pour la compréhension et le traitement de nombreux types de cancer. « La plupart des nouveaux traitements contre le cancer doivent être soigneusement ciblés sur des mutations spécifiques qui ne sont pas toujours communes parmi les différents types de tumeurs, mais comme ces ancres CTCF sont mutées dans plusieurs types de cancer différents, nous ouvrons la possibilité de développer des approches qui pourraient être efficaces pour plusieurs cancers », explique la professeure Susan Clark, directrice du laboratoire d'épigénétique du cancer à Garvan et auteure principale de l'étude.
Les chercheurs prévoient désormais d’autres expériences à grande échelle utilisant l’édition génétique CRISPR pour étudier comment ces mutations d’ancrage perturbent le génome 3D et favorisent potentiellement la croissance du cancer.
« Maintenant que nous avons découvert ce que nous pensons être des ancrages essentiels du génome et que nous avons montré qu’ils sont importants pour maintenir l’homéostasie de l’architecture du génome, il est logique que ces mutations non codantes de l’ADN perturbent cette homéostasie dans la cellule cancéreuse – une hypothèse que nous testerons en les éliminant », explique le professeur Clark. « En observant l’impact en aval, nous espérons identifier les gènes ou les voies génétiques clés affectés par les mutations, qui pourraient servir de marqueurs pour la détection précoce du cancer ou de cibles pour de nouveaux traitements. »
« La découverte de ces indices cachés dans une énorme quantité de données est un exemple frappant de la manière dont l’intelligence artificielle stimule la recherche médicale », déclare-t-elle. « C’est une toute nouvelle frontière dans l’étude du cancer, et nous sommes impatients de l’explorer davantage. »
Cette recherche a été financée par une subvention Ideas du National Health and Medical Research Council et par une subvention Investigator.
