Des chercheurs de l’UC San Francisco ont découvert que les personnes qui ne développent pas de symptômes après avoir contracté le COVID-19 sont souvent porteuses de la mutation génétique HLA-B*15:01. Cette mutation permet une réponse immunitaire plus efficace contre le virus. Les résultats, issus d’une étude impliquant le National Marrow Donor Program, offrent un aperçu de la base génétique du COVID-19 asymptomatique et pointent vers de nouvelles approches potentielles pour le développement de vaccins et de médicaments.
Les scientifiques ont découvert une variante du gène, HLA-B*15:01, liée aux virus asymptomatiques. COVID 19 cas, ouvrant des voies potentielles pour de nouveaux traitements et vaccins.
Les personnes qui contractent le COVID-19 mais ne développent jamais de symptômes – les soi-disant super-esquives – peuvent avoir un atout génétique dans leur manche. Ils sont deux fois plus susceptibles que ceux qui deviennent symptomatiques d’être porteurs d’une variation génétique spécifique qui les aide à effacer le virusselon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’UC San Francisco.
L’article, publié récemment dans la revue Natureoffre la première preuve qu’il existe une base génétique pour les maladies asymptomatiques. SRAS-CoV-2. La recherche aide à résoudre le mystère de la raison pour laquelle certaines personnes peuvent être infectées sans jamais tomber malades du COVID-19.
Le rôle de la variation génétique HLA
Le secret réside dans l’antigène leucocytaire humain (HLA), ou des marqueurs protéiques qui signalent le système immunitaire. Une mutation dans l’un des gènes codant pour HLA semble aider les cellules T tueuses de virus à identifier le SRAS-CoV-2 et à lancer une attaque éclair. Les cellules T de certaines personnes porteuses de ce variant peuvent identifier le nouveau coronavirus, même si elles ne l’ont jamais rencontré auparavant, grâce à sa ressemblance avec les virus du rhume saisonnier qu’elles connaissent déjà. Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles cibles pour les médicaments et les vaccins.
Le peptide NQK-Q8 (couleur claire), un morceau de protéine de pointe du SRAS-CoV-2 que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules, lié au sillon HLA-B*15:01 (orange). L’illustration est basée sur la structure cristalline du HLA-B*15:01 en complexe avec le peptide dérivé de pointe NQKLIANQF du virus SARS-CoV-2 (PDB Entry – 8ELH) publié par Augusto et al., 2023 (Nature). Crédit : André Luiz Lourenço
« Si vous disposez d’une armée capable de reconnaître l’ennemi rapidement, c’est un énorme avantage », a expliqué la chercheuse principale de l’étude, Jill Hollenbach, PhD, MPH, professeur de neurologie, ainsi que d’épidémiologie et de biostatistique, et membre du Weill. Institut des neurosciences de l’UCSF. « C’est comme avoir des soldats préparés au combat, qui savent déjà quoi chercher et qui savent que ce sont les méchants. »
Prévalence et impact de la mutation HLA-B*15:01
La mutation – HLA-B*15:01 – est assez courante et concerne environ 10 % de la population étudiée. Cela n’empêche pas le virus d’infecter les cellules, mais empêche plutôt les personnes de développer des symptômes. Cela inclut un nez qui coule ou même un mal de gorge à peine perceptible.
Les chercheurs de l’UCSF ont découvert que 20 % des personnes participant à l’étude qui sont restées asymptomatiques après l’infection étaient porteuses d’au moins une copie de la variante HLA-B*15:01, contre 9 % de celles qui ont signalé des symptômes. Ceux qui portaient deux copies de la variante étaient beaucoup plus susceptibles – plus de huit fois – d’éviter de se sentir malades.
Collecte et analyse de données
Les chercheurs ont très tôt soupçonné que HLA était impliqué et, heureusement, il existait un registre national contenant les données qu’ils recherchaient. Le National Marrow Donor Program/Be The Match, le plus grand registre de donneurs volontaires de type HLA aux États-Unis, associe les donneurs à des personnes ayant besoin d’une greffe de moelle osseuse.
Mais ils avaient encore besoin de savoir comment les donateurs s’en sortaient face au COVID-19. Ils se sont donc tournés vers une application mobile développée à l’UCSF, appelée COVID-19 Citizen Science Study. Ils ont recruté près de 30 000 personnes qui figuraient également dans le registre de la moelle osseuse et ont été suivies tout au long de la première année de la pandémie. À cette époque, les vaccins n’étaient pas encore disponibles et de nombreuses personnes subissaient des tests de routine pour le travail ou chaque fois qu’elles étaient potentiellement exposées.
« Nous n’avions pas l’intention d’étudier la génétique, mais nous étions ravis de voir ce résultat provenir de notre collaboration multidisciplinaire avec le Dr Hollenbach et le National Marrow Donor Program », a déclaré Mark Pletcher, MD, MPH, professeur d’épidémiologie et de biostatistique à UCSF.
Limites et résultats de l’échantillon
Le groupe d’étude principal était limité à ceux qui s’identifiaient comme blancs parce que l’ensemble final de répondants à l’étude ne comptait pas suffisamment de personnes appartenant à d’autres groupes ethniques et raciaux à analyser.
Les chercheurs ont identifié 1 428 donneurs non vaccinés qui ont été testés positifs entre février 2020 et fin avril 2021, avant que les vaccins ne soient largement disponibles et alors qu’il fallait encore plusieurs jours pour obtenir les résultats des tests.
Parmi eux, 136 personnes sont restées asymptomatiques pendant au moins deux semaines avant et après un test positif. Une seule des variantes HLA – HLA-B*15:01 – avait une forte association avec une infection asymptomatique au COVID-19, et cela a été reproduit dans deux cohortes indépendantes. Les facteurs de risque de forme grave du COVID-19, comme le fait d’être plus âgé, le surpoids et le fait d’avoir des maladies chroniques comme le diabète, ne semblent pas jouer un rôle dans le fait de rester asymptomatique.
« Nous sommes fiers de nous associer à des recherches susceptibles de générer un investissement public à long terme dans la création d’un registre national pour aider à guérir les maladies et améliorer notre capacité à éviter de futures pandémies », a déclaré Martin Maiers, vice-président de la recherche au National Programme de don de moelle osseuse/Be The Match.
Comprendre la réponse immunitaire
Pour comprendre comment HLA-B15 a réussi à éliminer le virus, l’équipe de Hollenbach a collaboré avec des chercheurs de l’Université La Trobe en Australie. Ils se sont concentrés sur le concept de mémoire des lymphocytes T, qui permet au système immunitaire de se souvenir des infections antérieures.
Les chercheurs ont examiné les cellules T de personnes porteuses du HLA-B15 mais n’ayant jamais été exposées au virus SARS-CoV-2, et ont découvert que ces cellules répondaient toujours à une partie du nouveau coronavirus appelée peptide NQK-Q8. Ils ont conclu que l’exposition à certains coronavirus saisonniers, qui possèdent un peptide très similaire, appelé NQK-A8, permettait aux cellules T de ces individus de reconnaître rapidement le SRAS-CoV-2 et de développer une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace.
« En étudiant leur réponse immunitaire, cela pourrait nous permettre d’identifier de nouvelles façons de promouvoir la protection immunitaire contre le SRAS-CoV-2 qui pourraient être utilisées dans le développement futur de vaccins ou de médicaments », a déclaré Stéphanie Gras, professeur et directrice de laboratoire à La Trobe. Université.
Co-auteurs : Les autres auteurs de l’UCSF incluent Mark J. Pletcher, MD, MPH ; Jeffrey E. Olgin, MD; Gregory M. Marcus, MD, MAS ; Sulggi Lee, MD, PhD ; Jeffrey N. Martin, MD, PhD ; J. Daniel Kelly, MD, PhD, MPH ; Sarah A. Goldberg, MAS ; Scott Lu, MD ; Michelle Davidson, MD, MPH ; Steven G. Deeks, MD ; Timothy J. Henrich, MD ; Michael J. Peluso, MD; Kara Lynch, Ph.D. ; Danillo G. Augusto, PhD; Joseph J. Sabatino, Jr., MD, PhD ; Tasneem Yusufali, MS; Noah D. Peyser, PhD ; Gurjot Gill ; Fiona Beltrán ; Cassandra Yun ; Rebecca Hoh ; Boucher Xochitl ; Kerry Kizer ; Karoline Guthrie ; Victoria Murray ; Viviane Pae ; Sannidhi Sarvadhavabhatla.
Financement : L’étude a été soutenue par le Instituts nationaux de la santé (R01AI159260), (3U2CEB021881-05S1) et (R21HG012386) ; et le Conseil national de la santé et de la recherche médicale et le Medical Research Future Fund en Australie.
