Les chercheurs ont fait progresser la recherche sur le cancer en identifiant des régions cachées de la protéine K-Ras qui contribuent à son rôle dans la prolifération des cellules cancéreuses. Cette découverte, facilitée par des techniques avancées de RMN, offre de nouvelles perspectives pour le développement potentiel de médicaments, marquant une avancée prometteuse dans la lutte contre le cancer.
L’étude identifie les zones touchées par des altérations génétiques dangereuses.
Les scientifiques de l’Ohio State University ont insufflé une nouvelle vie à l’étude d’une protéine ayant un lien démesuré avec les cancers humains en raison de ses mutations dangereuses, en utilisant des techniques de recherche avancées pour détecter ses régions cachées.
La famille de protéines Ras est constituée d’enzymes qui déclenchent la croissance, la division et la différenciation de nombreux types de cellules, et leurs gènes ont été identifiés comme les gènes liés au cancer les plus fréquemment mutés chez l’homme. Le sujet de cette étude, la protéine K-Ras, est liée à 75 % de tous les cancers associés à Ras.
Percée dans la recherche sur les protéines cancéreuses
Les chercheurs sont les premiers à détecter une section de la structure de cette protéine qui était auparavant inobservable par les outils de laboratoire standards, révélant des caractéristiques et des interactions liées aux mutations de la protéine qui mettent les cellules dans un état de division perpétuelle – une caractéristique classique du cancer.
« Nous savons que ces mutations constituent un problème important : elles provoquent des décès », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Rafael Brüschweiler, chercheur dans l’Ohio et professeur de chimie et de biochimie à l’Ohio State. « Nous savons que la biologie structurale peut fournir des informations uniques sur les mécanismes de ces mutations et stimuler la recherche de remèdes potentiels.
« Nous avons désormais une vision plus complète de l’action de cette protéine, ce qui signifie que nous pouvons commencer à réfléchir à la manière de la neutraliser une fois qu’elle est sous sa forme mutée. Dans ce sens, l’information est synonyme de pouvoir, et cette information est désormais disponible afin que nous et d’autres chercheurs puissions l’utiliser et commencer à émettre des hypothèses.
L’étude a été publiée récemment dans la revue Nature Biologie structurale et moléculaire.
Méthodologie et résultats
Malgré les connaissances existantes sur K-Ras et ses relations fonctionnelles clés avec des molécules liées à la santé cellulaire, la protéine a été jugée « inutilisable » car sa configuration – à la fois sous forme normale et mutée – cache des sites dans sa structure qui seraient les plus prometteurs en tant que thérapeutique. cibles. La précision est de mise lors de la conception de tels médicaments : interférer de manière inappropriée avec une protéine pourrait faire plus de mal que la maladie provoquée par une mutation.
« K-Ras est le Saint Graal de la recherche sur le cancer – probablement l’une des molécules biologiques les plus étudiées au monde car elle joue un rôle clé dans de nombreux cancers », a déclaré Brüschweiler. « Mais cela a aussi été un énorme défi. »
Brüschweiler et ses collègues ont rendu compte en 2019 d’une technique permettant d’observer des protéines qui se déplacent trop lentement pour être détectées par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) standard. L’équipe a décidé un an plus tard de commencer à appliquer ces découvertes à la recherche des cachettes secrètes de K-Ras.
La RMN standard peut suivre une protéine à action rapide, mais a des difficultés avec une échelle de temps de mouvement et d’interactions plus longue, et la cristallographie aux rayons X utilisée pour définir les structures protéiques donne de meilleurs résultats avec moins de mouvement et plus de temps. Brüschweiler et ses collègues pourraient prendre en compte à la fois la nature dynamique du K-Ras ainsi que son interaction avec le ligand réactif (GTP), en détectant d’abord de faibles signaux provenant des régions cachées, puis en optimisant les expériences RMN pour renforcer ces signaux.
L’étude a révélé deux régions « de commutation » – de manière révélatrice, toutes deux situées à proximité d’une boucle protéique où se produisent les mutations les plus dangereuses – dans la structure K-Ras qui n’avaient pas été visibles auparavant. L’équipe a également établi le comportement dynamique structurel complexe du « squelette » de la protéine qui a amplifié des fonctionnalités supplémentaires à proximité des commutateurs. Le squelette est essentiel à la compréhension des propriétés structurelles d’une protéine – à partir de là, caractériser les acides aminés acide les chaînes latérales « sont relativement simples », a déclaré Brüschweiler.
Les expériences ont également permis de mieux comprendre en quoi la protéine normale et ses formes mutées diffèrent : dans des circonstances normales, K-Ras est plus actif lorsqu’il est lié à la première des deux molécules partenaires et maintient un contrôle approprié de plusieurs fonctions cellulaires, y compris le retour à un état inactif. Lorsqu’il est muté, K-Ras reste coincé dans la phase active et ne se repose jamais.
« Nous avons besoin de cellules actives, mais à un moment donné, il faut qu’elles s’arrêtent. Sinon, c’est comme ne jamais lâcher le pied de l’accélérateur dans une voiture : à un moment donné, il faut retirer le pied parce que ça va trop vite », a-t-il déclaré. « C’est le problème fondamental, à savoir que ces mutations induisent une activité continue de la cellule. »
Implications et orientations futures
Les régions de commutation liées aux mutations étant désormais caractérisées, les chercheurs doivent considérer de nouvelles cibles médicamenteuses qui pourraient étouffer les mutations sans entraver les fonctions cellulaires essentielles de K-Ras.
« Les commutateurs et les zones associées où ils interagissent sont de nouveaux candidats, que nous pouvons désormais surveiller avec des détails sans précédent », a déclaré Brüschweiler. « Cela ne changera peut-être pas le monde du jour au lendemain, mais il s’agit de connaissances fondamentalement nouvelles qui peuvent potentiellement avoir un impact sur la santé des êtres humains. »
Brüschweiler a ses propres réflexions sur ce qui pourrait suivre, par exemple en décrivant comment les médicaments existants interagissent avec la protéine. Les travaux futurs de son équipe et d’autres seront soutenus par un nouvel instrument RMN avec un champ magnétique de 1,2 gigahertz – qui sera l’instrument RMN le plus puissant aux États-Unis – qui vient d’arriver dans l’État de l’Ohio, où Brüschweiler est le chercheur principal. du National Gateway Ultrahigh Field NMR Center. Le centre a été financé en 2019 par une subvention de 17,6 millions de dollars de la National Science Foundation, qui a également soutenu cette nouvelle étude.
