Le gène APOE4 est le facteur de risque génétique commun le plus important pour la maladie d'Alzheimer. Mais cela reste un mystère pour les chercheurs.
Aujourd’hui, de nouveaux travaux suggèrent une manière dont la variante génétique fait son sale boulot. Il influence la production de tissu cicatriciel à travers les connexions vasculaires vitales transportant le sang vers et depuis le cerveau, rapportent des chercheurs le 24 septembre dans Cellule. Ce processus peut également contribuer à l’accumulation de la protéine amyloïde bêta, considérée comme l’un des premiers signes de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau.
APOE4 est un allèle, l'une des trois formes communes légèrement différentes du APOE gène, qui fabrique une protéine qui aide à transporter les graisses dans le sang. Cette variante est courante chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. « Si vous aviez une salle de 10 personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et que vous demandiez combien de ces personnes ont la maladie d'Alzheimer, APOE4 allèle, six d'entre eux le feraient », déclare le neuroscientifique Joel Blanchard de l'Icahn School of Medicine du Mount Sinai à New York. Pourtant, de nombreuses personnes porteuses APOE4 ne développeront jamais la maladie provoquant la démence, laissant les chercheurs tenter de comprendre ce que la variante génétique fait réellement pour rendre le cerveau plus vulnérable.
Un indice est venu de personnes qui semblaient inhabituellement résilientes à ce risque. En 2024, les chercheurs ont examiné plus de 3 500 personnes, dont certaines portant deux exemplaires de APOE4 mais n'avait pas développé la maladie d'Alzheimer. L’analyse génétique a montré qu’ils présentaient une mutation dans leur ADN qui signifiait que leurs vaisseaux sanguins contenaient des niveaux bien inférieurs d’une protéine appelée fibronectine, une sorte de superglue cellulaire qui facilite la cicatrisation des plaies. Les chercheurs ont suggéré qu’une trop grande quantité de fibronectine pourrait rendre plus difficile l’élimination de la bêta-amyloïde par le cerveau. Une accumulation de ces plaques est une caractéristique de la maladie.
Ce résultat a poussé Blanchard et ses collègues à examiner de plus près les vaisseaux sanguins. «L'idée dominante dans le domaine est que la maladie d'Alzheimer est si grave que les vaisseaux sanguins se brisent», explique Blanchard. « Mais nous voulions poser la question : est-ce l'inverse ? »
Blanchard et ses collègues ont construit un atlas qui a cartographié l'expression des gènes – comment l'ADN est lu et converti en protéines – dans le système vasculaire du cerveau humain au niveau cellulaire. En rassemblant les données de trois cartes du cerveau existantes, leur atlas représentait 66 000 cellules provenant de 220 personnes. Leur équipe a examiné comment cette carte différait chez les personnes possédant deux copies de APOE4 par rapport à ceux présentant des variantes génétiques moins nocives.
APOE4 les porteurs avaient moins de péricytes, des cellules en forme d’étoile de mer qui s’enroulent autour et stabilisent les vaisseaux sanguins. Ils présentaient également un nombre plus élevé de myofibroblastes, des cellules normalement formées lors d'une lésion tissulaire qui pompent la fibronectine, a découvert l'équipe.
La carte offrait un instantané, mais elle ne pouvait pas montrer si les péricytes manquants se transformaient réellement en myofibroblastes. Les chercheurs se sont tournés vers des modèles 3D de tissus cérébraux humains cultivés à partir de cellules souches. Dans les modèles portant deux exemplaires de APOE4les péricytes ont commencé à adopter les caractéristiques des myofibroblastes producteurs de cicatrices. La transformation a également offert une explication possible à l'indice antérieur de la résilience. APOE4 porteurs : les myofibroblastes produisent de grandes quantités de fibronectine. Et lorsque les chercheurs ont empêché les cellules de leurs modèles de produire de la fibronectine, l’accumulation d’amyloïde a chuté.
Les chercheurs ont également découvert un déclencheur possible du changement de cellule. Dans le APOE4 modèles, la signalisation via la molécule immunitaire TGF-bêta a contribué à conduire les péricytes vers l'état producteur de cicatrices. Le blocage de cette signalisation dans des modèles cellulaires et des souris âgées a rétabli la proportion de vaisseaux sanguins enveloppés par des péricytes.
Les données sur le TGF-bêta sont « particulièrement intéressantes », car l’inhibition de la protéine a inversé certains APOE4Les effets de sur les péricytes, explique Abdel Ali Belaidi, neuroscientifique à l'Institut Florey de neurosciences et de santé mentale à Parkville, en Australie. Mais le TGF-bêta accomplit de nombreuses tâches dans tout le corps, dit-il, ce qui en fait une molécule difficile à cibler en toute sécurité avec un médicament.
Et les dommages causés aux vaisseaux sanguins du cerveau ne sont qu'une des nombreuses façons dont APOE4 a été liée à la maladie d'Alzheimer. D'autres études ont montré que la variante du gène modifie l'inflammation et interagit avec une autre protéine liée à la maladie d'Alzheimer, la tau. Comment tous ces changements s'assemblent pour créer un lien APOE4 si fortement liés à la maladie d'Alzheimer est un mystère plus grand qu'une seule étude ne peut résoudre. « En tant que domaine, nous progressons tous vers une réponse », déclare Blanchard.
