LONDRES — Un médicament expérimental peut éliminer les enchevêtrements de tau du cerveau, suscitant l'espoir que le traitement pourrait aider les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, selon les données d'un essai clinique publiées le 14 juillet.
Le composé, appelé diranersen et développé par le géant pharmaceutique Biogen, a réduit les niveaux de tau dans le liquide céphalo-rachidien des patients entre 50 et 65 pour cent par rapport au début de l'essai. Le médicament semble également ralentir légèrement le déclin cognitif des personnes par rapport à celles ayant reçu un placebo.
Mais il n’est pas clair si un changement de cette ampleur aidera les patients. Et les résultats ont soulevé une énigme déroutante : contrairement aux attentes, les patients qui ont présenté les plus grandes réductions de leurs niveaux de tau n’ont pas bénéficié le plus des tests cognitifs.
« Cette histoire a duré près d'une décennie », a déclaré la neurologue Catherine Mummery, qui a présenté les données sur le médicament devant une salle de conférence bondée lors de la conférence internationale de l'Association Alzheimer. Mummery, responsable des nouvelles thérapies au University College London Dementia Research Center, a commencé le premier essai sur le diranersen en octobre 2017.
Les résultats constituent un « pas en avant significatif », déclare Heather Snyder, neuroscientifique moléculaire de l'Association Alzheimer de Chicago. Aux États-Unis, plus de sept millions de personnes âgées de 65 ans et plus souffrent de la maladie d'Alzheimer, et les traitements permettant de ralentir sa progression, et encore moins de la guérir, sont difficiles à trouver.
Le Diranersen est ce qu'on appelle un oligonucléotide antisens – un morceau synthétique d'ADN qui fait taire les gènes. Il se lie au CARTE gène, qui produit la protéine tau, une protéine impliquée dans la maladie d'Alzheimer. Dans cette condition, la protéine Tau se détraque et forme des enchevêtrements qui endommagent les cellules nerveuses.
L'essai de phase II, qui visait à déterminer l'efficacité et l'innocuité du médicament, a recruté 416 participants souffrant de troubles cognitifs légers ou d'un stade précoce de la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs pensent qu’intervenir avant que la maladie ne progresse donnera aux thérapies les meilleures chances de succès.
Les scientifiques de l’essai ont divisé leur cohorte en trois groupes qui ont reçu le médicament : l’un a reçu une dose de 60 milligrammes de diranersen toutes les 24 semaines, tandis que les autres groupes ont reçu une dose plus élevée de 115 mg toutes les 12 ou 24 semaines. Le médicament était injecté directement dans la moelle épinière des patients. Un quatrième groupe a reçu un placebo. Le procès a duré 76 semaines au total.
L'équipe a évalué les patients à l'aide d'une batterie de tests cognitifs mesurant des éléments tels que leur mémoire, leur capacité à résoudre des problèmes et leur capacité à suivre l'heure et le lieu.
Les scientifiques s'attendaient à ce que le médicament affecte les scores des patients en fonction de la dose, ce qui signifie que ceux qui recevront la dose la plus élevée de diranersen en tireront le plus grand bénéfice. Mais les données ne l’ont pas montré. Au lieu de cela, tous les groupes d’intervention ont décliné à un rythme plus lent que le groupe placebo.
Mais il y a eu un rebondissement. Alors que les scores cognitifs de tous les participants se sont détériorés à mesure que leur maladie d'Alzheimer progressait, les personnes du groupe recevant la dose la plus faible, soit 60 mg, semblaient montrer le déclin le plus lent. Leurs scores ont chuté de 26 pour cent de moins que ceux du groupe placebo – qui, sans surprise, ont eu les pires résultats – contre 9 pour cent pour la dose la plus élevée. Et pourtant, ils ont également montré une réduction moindre de leurs niveaux de tau par rapport aux groupes recevant des doses élevées.
En théorie, le diranersen devrait réduire proportionnellement l'impact de la maladie d'Alzheimer sur le cerveau en réduisant les niveaux de tau, mais les données des essais ne corroborent pas cette hypothèse. Cela pourrait être dû au petit nombre de personnes inscrites à l'essai ou aux faibles effets du médicament, explique Rob Howard, psychiatre à l'University College de Londres qui n'a pas participé à l'étude. Howard dit que l’ampleur du changement dans les scores cognitifs était « assez minime » et qu’il restait à voir ce que cela signifierait pour les patients dans le monde réel. « C'est la question séculaire : ces différences sont-elles cliniquement significatives ? » ajoute-t-il.
Biogen prévoit de faire passer le médicament aux essais de phase III, en le testant sur un groupe plus large. Howard dit que cette stratégie était la bonne. « Il y a ici un signal d'efficacité », dit-il. Si cette étude se déroule comme prévu et que le composé obtient l'approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis, ce serait le premier médicament ciblant la protéine tau à modifier la mémoire dans la maladie d'Alzheimer.
En 2023 et 2024, la FDA a approuvé le lécanemab et le donanemab, les premiers nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer depuis près de deux décennies. Ils ciblent une protéine différente appelée bêta-amyloïde, qui forme des plaques collantes dans le cerveau. Mais la protéine tau a suscité l'intérêt car, même si les plaques amyloïdes apparaissent en premier dans la maladie d'Alzheimer, les modifications de la protéine tau ont un lien beaucoup plus fort avec le déclin cognitif.
Les données de l’essai suggèrent que le diranersen améliore la cognition à peu près dans la même mesure que les médicaments amyloïdes. Mais le diranersen ne partage pas les effets secondaires néfastes de ces composés, qui peuvent provoquer de minuscules hémorragies cérébrales. Certains patients ont ressenti des effets secondaires liés aux ponctions lombaires utilisées pour injecter le médicament, tandis que d'autres ont ressenti de la confusion, mais cela semble être temporaire, a déclaré Mummery.
On ne sait toujours pas si le diranersen pourrait être utilisé parallèlement ou en séquence avec des médicaments ciblant l'amyloïde, bien que Snyder affirme que c'est faisable. D'autres essais cliniques testent déjà la combinaison de médicaments ciblant la protéine tau et l'amyloïde chez des patients atteints de formes rares et héréditaires de la maladie d'Alzheimer, dit-elle. « Nous assistons à l'ensemble du mouvement de réflexion sur ces différentes cibles et sur la manière dont pouvons-nous commencer à associer la protéine tau à l'amyloïde. »