Les scientifiques ont réalisé un nouvel exploit dans l'édition moléculaire en échangeant du carbone contre de l'azote, permettant la conversion directe des indoles en benzimidazoles. Ce simple commutateur dans une méthode à un pot offre un moyen sans tracas et efficace de concevoir des molécules pertinentes en médecine. L'œuvre est publiée dans Chimie de la nature.
Les réactions d'échange à atomes simples nécessitent la formation sélective et la rupture de plusieurs liaisons en même temps, ce qui les rend assez rares et difficiles.
Des chercheurs d'Eth Zurich ont surmonté ces obstacles en exploitant l'empressement de l'anneau indole riche en électrons à subir un clivage oxydatif via l'oxydation de Witkop. Cette étape peut diviser l'anneau riche en électrons ouvert pour former un intermédiaire dicarbonyle, créant ainsi un point d'entrée pour les réactions en cascade ultérieures.
Une stratégie d'échange d'atomes C à N direct en une étape a converti les indoles N-alkyle en benzimidazoles en utilisant seulement deux réactifs facilement disponibles: le diacétate de phényliodine (III) (PIDA) et le carbamate d'ammonium. La transformation a eu lieu dans des conditions simples – à température ambiante et dans les 30 minutes.
Les chercheurs notent que les benzimidazoles obtenus ont montré des améliorations de la stabilité métabolique, de l'activité biologique et de la diversité structurelle, ce qui les rend particulièrement attrayants pour les applications pharmaceutiques.
En 2024, les Indoles se sont classés sixième parmi les hétérocycles contenant de l'azote les plus courants dans les médicaments approuvés par la FDA, une popularité probablement entraînée par leur abondance dans les alcaloïdes thérapeutiques naturellement accessibles.
Malgré leur prévalence, les indoles restent notoirement difficiles d'échafaudages dans la découverte de médicaments. Leur tendance à subir une oxydation déclenche souvent des problèmes de toxicité et des voies absorption-distribution – métabolisme-excrétion défavorables.
Des études ont montré que la conversion des médicaments contenant de l'indole en benzimidazoles rend non seulement les molécules de médicament plus stables dans le corps, mais augmente également leur puissance. Il existe un manque de méthodes simples pour réaliser cette conversion, car les stratégies existantes reposent sur des processus en plusieurs étapes qui ne sont pas pratiques pour les sociétés pharmaceutiques.
Par exemple, une exigence commune pour les conversions d'indole est la préactivation du substrat, qui implique de modifier chimiquement un matériau de départ avant l'édition squelettique. Non seulement cette étape est difficile à atteindre, mais elle limite également l'applicabilité de la réaction en entravant les improvisations du stade ultérieur aux molécules de type médicament.
En expliquant la réactivité naturelle du squelette indole, les chercheurs de cette étude ont éliminé le besoin de préactivation et créé une méthode d'échange C-à-N qui était pratique pour les applications pharmaceutiques.
La transformation a traversé une cascade en quatre étapes, la première étape étant l'oxydation de Witkop, qui produit un intermédiaire dicarbonyle. Cet intermédiaire a ensuite subi une amidation oxydative avec du carbamate d'ammonium, introduisant la fonctionnalité d'azote sous la forme d'un amide primaire.
Ensuite, un réarrangement de type Hofmann médié par le réactif PIDA, a éliminé un atome de carbone tout en insérant de l'azote à sa place. Enfin, la cyclisation a restauré l'aromaticité, résultant en un échafaudage de benzimidazole.
Ce qui distingue cette stratégie, c'est sa capacité à tolérer un large éventail de groupes fonctionnels. En convertissant 15 molécules de type médicament, les chercheurs démontrent le potentiel immédiat de cette nouvelle stratégie d'échange d'atomes pour la découverte de médicaments.
Écrit pour vous par notre auteur Sanjukta Mondal, édité par Sadie Harley, et vérifié et révisé par Robert Egan – cet article est le résultat d'un travail humain minutieux. Nous comptons sur des lecteurs comme vous pour garder le journalisme scientifique indépendant en vie. Si ce rapport vous importe, veuillez considérer un don (surtout mensuel). Vous obtiendrez un sans publicité compte comme un remerciement.
