Les scientifiques de l'EPFL et d'AstraZeneca ont développé une méthode pour cartographier la structure au niveau atomique des médicaments amorphes, démontré sur un candidat agoniste récepteur du GLP-1 pour le diabète et le traitement de l'obésité. Leur travail apparaît dans le Journal de l'American Chemical Society.
L'un des grands obstacles du développement de médicaments est la solubilité. De nombreuses molécules de médicament prometteuses ne se dissolvent tout simplement pas assez bien dans le corps, ce qui les rend difficiles à absorber, en particulier sous forme de pilule. Pour contourner cela, les scientifiques se tournent souvent vers des formes de médicaments «amorphes». Contrairement aux solides cristallins, où les atomes s'alignent dans une grille ordonnée, les matériaux amorphes sont un fouillis moléculaire. Ce trouble peut augmenter de façon spectaculaire la solubilité, mais elle a un coût: l'instabilité. Au fil du temps, les médicaments amorphes peuvent se réorganiser en cristaux, perdant leur efficacité.
Pour empêcher cela de se produire, les scientifiques doivent comprendre ce qui maintient les médicaments amorphes stables. Mais c'est délicat. Ces matériaux sont tellement désordonnés que les techniques traditionnelles comme la cristallographie aux rayons X ne fonctionnent pas. Jusqu'à très récemment, personne n'avait jamais cartographié une structure atomique 3D complète d'un solide amorphe pharmaceutique.
Maintenant, les chercheurs dirigés par le professeur Lyndon Emsley à EPFL et Staffan Scantz à AstraZeneca ont développé une nouvelle méthode puissante pour cartographier la structure au niveau atomique des médicaments amorphes utilisés dans le diabète. Les chercheurs ont utilisé une méthode qu'ils ont développée en 2023 qui combine la cristallographie RMN avec l'apprentissage automatique et les simulations de dynamique moléculaire pour produire la première structure d'ensemble au niveau atomique 3D validé expérimentalement d'un solide pharmaceutique amorphe.
L'équipe a utilisé la méthode pour étudier l'un des agonistes expérimentaux du récepteur GLP-1 d'AstraZeneca, un type de médicament utilisé pour traiter le diabète de type 2 et l'obésité. Ces médicaments sont généralement injectables, mais le déverrouillage des moyens de faire des versions orales stables et efficaces pourrait faire une grande différence pour les patients dans le monde.
L'équipe a d'abord mesuré comment les noyaux atomiques dans le médicament répondent aux champs magnétiques en utilisant une résonance magnétique nucléaire à l'état solide (RMN). Ces mesures leur ont donné des distributions de décalage chimique pour 17 atomes d'hydrogène en carbone et 16 dans la molécule.
Ensuite, ils ont simulé plus de neuf millions d'environnements moléculaires possibles à l'aide de superordinateurs et ont appliqué un outil d'apprentissage automatique appelé ShiftML2 pour prédire les décalages chimiques correspondants. En faisant correspondre les prédictions aux expériences, ils ont sélectionné les structures les plus probables.
Les liaisons hydrogène sont la clé
En combinant des données expérimentales avec des simulations avancées, l'équipe pourrait déterminer quelles conformations et interactions moléculaires existaient réellement dans la structure amorphe. Ils ont constaté que les molécules de médicament ont tendance à former des liaisons hydrogène les unes avec les autres ou avec des molécules d'eau environnantes. Ces liaisons agissent comme des «ancres» moléculaires, réduisant la tendance des molécules à se réorganiser dans une structure cristalline et moins soluble, en particulier lorsque des molécules d'eau sont impliquées.
L'analyse a même montré quelles structures de cycle dans la molécule avaient tendance à adopter des orientations spécifiques pour aider à prévenir la cristallisation. Par exemple, certaines parties de la molécule, comme les anneaux de benzodioxole et de benzimidazole, étaient plus susceptibles de se tordre à des angles particuliers, en particulier autour de −150 ° et −60 ° pour l'anneau de benzodioxole par rapport à l'anneau pipérazine.
Ces rebondissements «préférés» aident à verrouiller la molécule sous une forme stable et non cristalline, ce qui rend plus difficile pour le matériau de se réorganiser en une structure cristalline – un processus qui réduirait considérablement la solubilité du médicament et, par extension, son efficacité dans le corps.
Une méthode de percée
Surtout, l'étude a également démontré une progression méthodologique majeure. Au lieu de s'appuyer uniquement sur les prédictions informatiques sur les structures moléculaires devraient être stables – une approche qui peut parfois manquer un comportement réel important – les chercheurs ont validé leurs modèles contre les données expérimentales réelles des mesures RMN.
Cela signifiait qu'ils pouvaient confirmer, avec une grande confiance, les dispositions exactes au niveau atomique présentes dans le médicament amorphe. En filtrant leurs modèles de calcul par rapport aux observations expérimentales réelles, ils ont produit une carte 3D sans précédent et fiable d'un solide pharmaceutique amorphe.
« Cela constitue un niveau de détails structurel sans précédent, et les informations sur les mécanismes de stabilisation de la forme amorphe de cet agoniste GLP-1R qu'elle fournit, représentent un grand pas en avant dans la compréhension des formes de médicaments amorphes », explique Emsley.
Pour les agonistes du GLP-1R, largement utilisés dans le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité, cela pourrait éventuellement conduire à des alternatives orales efficaces aux injections, améliorant considérablement le confort des patients et l'adhésion au traitement.
