Une équipe de recherche a découvert que la maltraitance ou la négligence pendant l’enfance peuvent entraîner une suppression excessive des synapses médiées par les astrocytes dans le cerveau en raison des hormones de stress, entraînant des maladies mentales. L’équipe a utilisé un médicament approuvé par la FDA pour découvrir que les glucocorticoïdes, les hormones du stress, entraînent des niveaux anormaux de phagocytose des astrocytes, contribuant aux maladies mentales.
La négligence ou la maltraitance pendant l’enfance peuvent déclencher un stress profond, qui à son tour peut altérer les voies et les fonctions neuronales à mesure que le cerveau se développe. De tels changements peuvent prédisposer les individus à des troubles mentaux comme la dépression et la schizophrénie. Cependant, le mécanisme exact et les moyens de le contrôler restaient à découvrir.
Le 1er août, un KAÏST équipe de recherche dirigée par le professeur Won-Suk Chung du Département des sciences biologiques a annoncé l’identification de synapse l’élimination médiée par les astrocytes comme cause de maladies mentales induites par un traumatisme de la maltraitance infantile. Leurs recherches ont été publiées dans Immunitéune revue internationale de premier plan dans le domaine de l’immunologie.
L’équipe de recherche a découvert que l’élimination excessive, médiée par les astrocytes, des synapses excitatrices dans le cerveau en réponse aux hormones de stress est une cause de maladies mentales induites par la négligence et la maltraitance infantiles. Des données cliniques ont déjà montré que des niveaux élevés de stress peuvent entraîner diverses maladies mentales, mais le mécanisme exact est inconnu. Les résultats de cette recherche devraient donc être largement appliqués à la prévention et au traitement de ces maladies.
L’équipe de recherche a examiné cliniquement un médicament approuvé par la FDA pour découvrir le mécanisme qui régule le rôle phagocytaire des astrocytes, dans lequel ils capturent des substances externes et les éliminent. En conséquence, l’équipe a découvert que les glucocorticoïdes synthétiques, à savoir les hormones de stress, augmentaient la phagocytose médiée par les astrocytes à un niveau anormal.
Figure 1. Résultats du criblage des composés qui augmentent la phagocytose des astrocytes (A) A découvert que le glucocorticoïde synthétique (hormone du stress) augmente la phagocytose des astrocytes grâce au criblage de composés cliniques approuvés par la FDA. (BC) Lorsqu’ils sont traités avec des hormones de stress, la phagocytose des astrocytes est fortement augmentée, mais ce phénomène est fortement supprimé par l’antagoniste des GR (Mifepristone). CORT : corticostérone (hormone du stress), Eplérénone : antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes (MR), Mifépristone : antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes (GR). Crédit : Laboratoire de gliabiologie KAIST
Les glucocorticoïdes jouent un rôle essentiel dans les processus qui maintiennent la vie, tels que le métabolisme des glucides et l’anti-inflammation, mais sont également sécrétés en réponse à des stimuli externes tels que le stress, permettant au corps de réagir de manière appropriée. Cependant, une exposition excessive et à long terme aux glucocorticoïdes causée par le stress chronique peut entraîner diverses maladies mentales, notamment la dépression, les troubles cognitifs et l’anxiété.
Pour comprendre les modifications des fonctions des astrocytes causées par le stress infantile, l’équipe de recherche a utilisé des modèles de souris présentant une privation sociale précoce et a découvert que les hormones de stress se lient aux récepteurs des glucocorticoïdes (RG) des astrocytes. Cela a considérablement augmenté l’expression de la Mer tyrosine kinase (MERK), qui joue un rôle essentiel dans la phagocytose des astrocytes.
Étonnamment, parmi les différents neurones du cortex cérébral, les astrocytes n’élimineraient que les synapses excitatrices de neurones spécifiques. L’équipe a découvert que cela crée des réseaux de neurones anormaux, qui peuvent entraîner des anomalies comportementales complexes telles que des déficiences sociales et la dépression à l’âge adulte.
Figure 2. Un diagramme schématique de l’étude publiée dans Immunity. Une sécrétion excessive d’hormones de stress dans l’enfance augmente l’expression du récepteur phagocytaire MERTK via le récepteur des glucocorticoïdes (GR) des astrocytes, entraînant une élimination excessive des synapses excitatrices. Une élimination synaptique excessive par les astrocytes au cours du développement du cerveau cause des dommages permanents aux circuits cérébraux, entraînant une activité neuronale anormale dans le cerveau adulte et des comportements psychiatriques tels que la dépression et des tendances antisociales. Crédit : Laboratoire de gliabiologie KAIST
L’équipe a également observé que la microglie, qui joue également un rôle important dans l’immunité cérébrale, ne contribuait pas à l’élimination des synapses chez les modèles de souris présentant une privation sociale précoce. Cela confirme que la réponse aux hormones de stress pendant l’enfance est spécifiquement médiée par les astrocytes.
Pour savoir si ces résultats sont également applicables chez l’homme, l’équipe de recherche a utilisé un organoïde cérébral développé à partir de cellules souches pluripotentes induites par l’homme pour observer les réponses humaines aux hormones de stress. L’équipe a observé que les hormones de stress induisaient également les GR des astrocytes et l’activation des phagocytes dans l’organoïde du cerveau humain, et a confirmé que les astrocytes éliminaient par la suite des quantités excessives de synapses excitatrices. En montrant que les souris et les humains montraient tous deux le même mécanisme de contrôle des synapses en réponse au stress, l’équipe a suggéré que cette découverte s’applique aux troubles mentaux chez l’homme.
Le professeur Won-Suk Chung a déclaré: «Jusqu’à présent, nous ne connaissions pas le mécanisme exact de la façon dont le stress infantile provoquait des maladies cérébrales. Cette recherche a été la première à montrer que la phagocytose excessive des astrocytes pourrait être une cause importante de telles maladies. Il a ajouté: « À l’avenir, le contrôle de la réponse immunitaire des astrocytes sera utilisé comme cible fondamentale pour comprendre et traiter les maladies du cerveau. »
Ce travail a été soutenu par une subvention de la Fondation nationale de recherche de Corée, l’Institut coréen de développement de l’industrie de la santé (KHIDI) et le Centre coréen de recherche sur la démence (KDRC).
