De nouvelles connaissances sur les causes de la migraine incitent à porter un nouveau regard sur une cible médicamenteuse qui avait été mise de côté il y a 25 ans.
Le nerf trijumeau est impliqué dans la migraine, il représente donc une cible pour de meilleurs traitements
Nous pourrions être à l’aube d’une nouvelle vague de traitements contre la migraine. La revisite d’une voie neurologique qui a longtemps été écartée pour traiter cette pathologie douloureuse a donné des résultats prometteurs. En comprenant les différents mécanismes à l’origine de la migraine, qui touche plus d’un milliard de personnes dans le monde, nous pourrions apporter un soulagement à une personne sur trois atteinte de cette maladie qui ne répond pas aux traitements actuels.
L’échec des essais de médicaments au cours des dernières décennies a conduit de nombreuses personnes à rejeter cette voie comme étant sans conséquence dans notre quête de prévention et de traitement de la migraine. Mais aujourd’hui, une étude contrôlée par placebo amène certains à se demander si cela n’a pas été trop précipité.
Messoud Ashina de l'Université de Copenhague au Danemark et ses collègues ont étudié un messager chimique, ou neuropeptide, appelé substance P. Celui-ci est libéré par le nerf trijumeau, impliqué dans les migraines depuis des décennies. La substance P induit de la douleur en dilatant les vaisseaux sanguins, provoquant une inflammation des méninges (les fines membranes entourant le cerveau) et en modifiant l'activité du système nerveux pour amplifier la signalisation de la douleur.
L'année dernière, les chercheurs ont montré que les perfusions de substance P entraînaient des maux de tête chez 71 % des personnes qui ne souffraient pas de migraines, ainsi qu'une dilatation de l'artère temporale superficielle, qui a été associée à cette maladie. Aujourd’hui, ils ont découvert un effet d’ampleur similaire en l’infusant à des personnes souffrant de migraines, confirmant ainsi l’implication de la substance P.
Cela survient après que la substance P a été abandonnée comme molécule cible contre la migraine à la fin des années 1990, à la suite de cinq médicaments expérimentaux qui ont montré que le ciblage de la substance P n'avait aucun avantage par rapport au placebo.
L'équipe d'Ashina s'est demandé si ces échecs étaient dus à ces médicaments agissant sur un seul des récepteurs de la substance P : le récepteur de la neurokinine-1 (NK1-R). On sait maintenant qu’il se lie à un deuxième ensemble de récepteurs, les récepteurs MRGPRX2, qui provoquent une inflammation, et qu’il agit directement sur les neurones sensoriels pour amplifier les signaux de douleur.
« Après l'échec des essais médicamenteux ciblant les récepteurs NK1, aucun effort sérieux n'a été déployé pour expliquer cet échec », explique Michael Moskowitz de Harvard, qui a découvert le rôle du nerf trijumeau dans la migraine. « Ils n'ont probablement pas réussi à bloquer le large éventail d'effets de la substance P. Les nouvelles connaissances entraînent de nouvelles possibilités de traitement, et sur la base des connaissances nouvelles et existantes, il semble opportun et prudent de revoir les stratégies ciblant la substance P. »
Cela devrait être plus simple maintenant que nous pouvons produire des anticorps monoclonaux qui bloquent directement les molécules. Il a déjà été prouvé que ceux-ci fonctionnent contre le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), la cible de nos traitements contre la migraine les plus puissants, et sont à l'étude pour un troisième neuropeptide lié à la migraine : le polypeptide activant l'adénylate cyclase hypophysaire (PACAP).
Plus tôt ce mois-ci, la société pharmaceutique danoise Lundbeck a annoncé les premiers résultats d'un essai contrôlé randomisé de son anticorps monoclonal anti-PACAP, appelé bocunebart. Selon l'annonce, qui n'incluait pas de données, les perfusions de bocunebart réduisaient considérablement les jours mensuels de migraine par rapport à un placebo. « C'est bien sûr une bonne nouvelle, tant que nous disposons de données concrètes », déclare Lars Edvinsson de l'Université de Lund en Suède, qui a participé à la découverte des rôles du PACAP et de la substance P dans la migraine. Lundbeck dit qu'il prévoit de partager des données complètes lors d'une prochaine conférence.
Un changement d’orientation vers les causes de la migraine pourrait réduire notre dépendance aux inhibiteurs du CGRP. Depuis que le premier inhibiteur du CGRP a été approuvé aux États-Unis en 2018, ces traitements ont révolutionné la façon dont nous gérons la migraine, réduisant de moitié le nombre de jours de migraine par mois et raccourcissant la durée des crises restantes. Mais ils ne fonctionnent pas pour 40 pour cent des personnes.
« Les médicaments CGRP fonctionnent très bien pour certaines personnes, mais ils ne fonctionnent pas pour tout le monde », explique Peter Goadsby du King's College Hospital de Londres, qui a découvert le rôle du CGRP dans la migraine dans les années 1990, aux côtés d'Edvinsson. « Trouver la prochaine solution qui bénéficiera aux centaines de millions de personnes qui ne sont pas bien traitées par les thérapies actuelles reste un défi important. »
Nous attendons maintenant de nouvelles preuves sur les effets réels du blocage de ces peptides problématiques. « Nous devrions être optimistes car les substances P, CGRP et PACAP agissent toutes sur la paroi des vaisseaux méningés et sur leurs systèmes récepteurs respectifs, mais le font de différentes manières », explique Moskowitz. Bloquer plusieurs voies en combinaison pourrait être la clé pour réduire le nombre de non-répondants, suggère-t-il.
Mais les médicaments ciblant la substance P et le PACAP pourraient ne pas avoir un impact aussi important que ceux qui bloquent le CGRP, qui est libéré en quantités bien plus importantes dans le nerf trijumeau. « Je ne pense pas que (ces objectifs) remplaceront le CGRP », déclare Edvinsson. « Je pense qu'ils ressemblent davantage aux pépites sur la glace. »
