Une étude révolutionnaire révèle les déclencheurs génétiques et l'espoir thérapeutique de l'autisme

Des scientifiques japonais découvrent les bases génétiques de l'autisme grâce à une étude sur l'haploinsuffisance KMT2C chez la souris, révélant la promesse thérapeutique du vafidemstat dans le traitement des symptômes liés aux TSA.

Les troubles du spectre autistique (TSA) englobent des conditions neurodéveloppementales dans lesquelles les patients présentent un comportement répétitif et une socialité altérée. Il a été démontré que des facteurs génétiques influencent le développement des TSA. De plus, des études récentes ont montré que les gènes impliqués dans la modification de la chromatine et la transcription des gènes sont impliqués dans la pathogenèse des TSA.

Parmi les nombreux gènes impliqués dans ce processus, le gène KMT2C (lysine méthyltransférase 2c), qui code pour une unité catalytique du complexe méthyltransférase H3K4 (histone H3 lysine 4), a été identifié comme étant associé au développement de l'autisme et d'autres troubles du développement neurologique. Des études antérieures ont montré que l'haploinsuffisance (une condition dans laquelle, sur les deux copies du gène, une seule reste fonctionnelle) de KMT2C est un facteur de risque de TSA et d’autres troubles du développement neurologique. Cependant, le mécanisme moléculaire par lequel la mutation avec perte de fonction chez KMT2C conduit à ces conditions reste flou.

Recherche pionnière au Japon

Pour combler ce manque de connaissances, des chercheurs de l'Université Juntendo, du RIKEN et de l'Université de Tokyo au Japon ont cherché à apporter des réponses à ces questions dans une étude de référence publiée dans la revue Psychiatrie Moléculaire le 26 mars 2024. L'équipe de recherche comprenait le professeur Tadafumi Kato du département de psychiatrie et des sciences du comportement de la faculté de médecine de l'université Juntendo, le Dr Takumi Nakamura et le Dr Atsushi Takata du centre RIKEN pour les sciences du cerveau, ainsi que le professeur Takashi Tsuboi. de l'École supérieure des arts et des sciences de l'Université de Tokyo.

Pour aller au fond de KMT2CDans la pathogenèse des TSA, l'équipe a développé et analysé des souches de souris génétiquement modifiées (Kmt2c^+/fs) ayant une mutation frameshift qui modélise le KMT2C haploinsuffisance. Ils ont ensuite effectué diverses analyses comportementales, dans lesquelles ils ont observé que les souris mutantes présentaient une moindre socialité, une rigidité, une hypersensibilité auditive et des déficiences cognitives, qui sont tous des symptômes liés aux TSA.

Informations génétiques et épigénétiques

Ensuite, ils ont effectué un profilage transcriptomique et épigénétique pour comprendre la base des changements moléculaires observés chez les souris mutantes. Ce qu’ils ont découvert était remarquable : les gènes associés à un risque accru de TSA présentaient une expression plus élevée chez ces souris mutantes. Le Dr Takata s'exclame : « C'était quelque peu inattendu. KMT2C médie la méthylation de H3K4, qui est censée activer l’expression des gènes, et on s’attend donc à ce que l’haploinsuffisance de KMT2C entraîne une expression réduite des gènes cibles.

Pour obtenir des informations mécanistes sur leurs découvertes, les chercheurs ont effectué une immunoprécipitation de la chromatine, une technique permettant de déterminer l'emplacement sur le ADN où la protéine interagit avec elle. Ils ont trouvé un chevauchement entre KMT2C et les gènes différentiellement exprimés présentant une expression réduite, ce qui suggère que KMT2C l'haploinsuffisance conduit à des modifications transcriptomiques liées aux TSA via un effet indirect sur l'expression des gènes.

De plus, pour identifier les types de cellules qui contribuent davantage aux changements pathologiques observés chez les souris mutantes, les chercheurs ont réalisé des analyses unicellulaires. ARN séquençage du cerveau de souris nouveau-nées. Ils ont observé que les gènes altérés associés au risque de TSA étaient prédominants dans les cellules gliales radiales indifférenciées. Cependant, aucun changement important dans la composition cellulaire n’a été observé, ce qui implique que la dérégulation transcriptomique n’a pas d’impact grave sur le devenir cellulaire.

Potentiel thérapeutique du Vafidemstat

Enfin, les chercheurs ont testé les effets du vafidemstat, un inhibiteur de pénétration cérébrale du LSD1 (histone déméthylase 1A spécifique de la lysine), qui pourrait améliorer les anomalies de méthylation des histones. Ils ont découvert que le vafidemstat améliorait les déficits sociaux chez les souris mutantes et avait un effet de sauvetage exceptionnel en modifiant les niveaux d'expression des gènes différentiellement exprimés à leur niveau d'expression normal. Cette découverte a montré que le vafidemstat est un médicament valable pour les souris mutantes et peut potentiellement aider à restaurer l'état transcriptomique normal.

Ce qui distingue cette découverte, c'est qu'elle remet en question la croyance répandue selon laquelle le handicap lié aux TSA ne peut pas être guéri et démontre l'efficacité du vafidemstat pour améliorer les phénotypes de type TSA. Les résultats ouvrent les portes à de futures recherches visant à renforcer les bases du traitement pharmacologique des TSA et d’autres troubles neurodéveloppementaux. Le professeur Kato conclut : « Nos recherches montrent que des médicaments similaires au vafidemstat peuvent être généralisables à plusieurs catégories de troubles psychiatriques. »