Des chercheurs du Mount Sinai et de l'Université Rockefeller ont découvert comment la cocaïne et la morphine perturbent les processus cérébraux liés aux récompenses naturelles, offrant ainsi de nouvelles perspectives sur la dépendance et les traitements potentiels.
Des chercheurs du Mont Sinaï, en collaboration avec des scientifiques de l'Université Rockefeller, ont découvert comment la cocaïne et la morphine détournent les systèmes de récompense naturels du cerveau. Leur étude, publiée dans la revue Science le 18 avril, apporte de nouvelles informations sur les mécanismes neuronaux du cerveau impliqués dans la toxicomanie. Cette percée pourrait améliorer la recherche fondamentale, les pratiques cliniques et le développement de traitements potentiels contre la dépendance.
« Bien que ce domaine soit exploré depuis des décennies, notre étude est la première à démontrer que les psychostimulants et les opioïdes interviennent et modifient le fonctionnement des mêmes cellules cérébrales responsables du traitement des récompenses naturelles », explique l'auteur principal Eric J. Nestler, MD, PhD. , professeur de neurosciences de la famille Nash, directeur du Friedman Brain Institute et doyen des affaires académiques de l'école de médecine Icahn du mont Sinaï, et directeur scientifique du système de santé du mont Sinaï. « Ces résultats fournissent une explication de la façon dont ces drogues peuvent interférer avec le fonctionnement normal du cerveau et comment cette interférence s'amplifie avec l'exposition croissante aux drogues pour finalement rediriger le comportement de manière compulsive vers les drogues – une caractéristique de la pathologie de la dépendance. »
L’étude s’est concentrée sur l’identification de mécanismes convergents de dépendance dans des modèles murins pour deux classes différentes de drogues : la cocaïne, un psychostimulant, et la morphine, un opioïde. Ce travail révolutionnaire a nécessité la fusion d'une équipe hautement interdisciplinaire, organisée par le Dr Nestler et son collaborateur de longue date Jeffrey M. Friedman, MD, PhD, professeur Marilyn M. Simpson à l'Université Rockefeller, chercheur au Howard Hughes Medical Institute, et co-auteur principal de l’étude.
Parmi ses membres se trouvaient deux biophysiciens : Alipasha Vaziri, PhD, professeur de neurosciences et de comportement à l'Université Rockefeller et co-auteur principal de l'étude, et Tobias Nöbauer, PhD, professeur adjoint de recherche à l'Université Rockefeller et co-premier auteur. de l’étude. Travaillant en étroite collaboration, l’équipe a utilisé une suite d’outils et de méthodologies de pointe couvrant les domaines comportementaux, des circuits, cellulaires et moléculaires des neurosciences.
Résultats sur la réponse des cellules cérébrales
Grâce à ces efforts innovants, les chercheurs ont pu suivre comment les neurones individuels d'une région du cerveau antérieur appelée noyau accumbens réagissent à des récompenses naturelles comme la nourriture et l'eau, ainsi qu'à une exposition aiguë et répétée à la cocaïne et à la morphine d'une manière spécifique au type de cellule. . Ils ont découvert une population largement superposée de cellules qui réagissent à la fois aux drogues addictives et aux récompenses naturelles, et ont démontré qu'une exposition répétée aux drogues perturbe progressivement la capacité des cellules à fonctionner normalement, ce qui entraîne un comportement orienté vers la recherche de drogues et s'éloigne des récompenses naturelles. .
Le campus de l'Hôpital Mont Sinaï. Crédit : Système de santé du Mont Sinaï
« En suivant ces cellules, nous montrons que non seulement des cellules similaires sont activées dans toutes les classes de récompense, mais également que la cocaïne et la morphine suscitent initialement des réponses plus fortes que la nourriture ou l'eau, et cela s'amplifie avec l'augmentation de l'exposition », note le co-premier auteur Caleb Browne. , PhD, ancien instructeur dans le laboratoire du Dr Nestler et maintenant scientifique à l'Institut de recherche en santé mentale de la famille Campbell au Centre de toxicomanie et de santé mentale (CAMH) à Toronto. « Après le sevrage des médicaments, ces mêmes cellules présentent des réponses désorganisées aux récompenses naturelles d'une manière qui peut ressembler à certains des états affectifs négatifs observés lors du sevrage dans les troubles liés à l'usage de substances. »
Cibles thérapeutiques potentielles et recherches futures
De plus, l’équipe de recherche a identifié une voie de signalisation intracellulaire bien établie – mTORC1 – qui facilite la perturbation du traitement naturel de la récompense par les médicaments. Dans le cadre de cette découverte, les enquêteurs ont découvert un gène (Rhéb) qui code pour un activateur de la voie mTORC1 susceptible d'intervenir dans cette relation, fournissant potentiellement une nouvelle cible thérapeutique pour de futures découvertes dans un domaine de la médecine qui offre actuellement peu de traitements efficaces.
À cette fin, l’équipe de recherche prévoit d’approfondir la biologie cellulaire derrière les neurosciences de la dépendance afin de mieux caractériser les voies moléculaires qui pourraient être essentielles à la recherche fondamentale et, éventuellement, à la pratique clinique.
« Grâce à nos travaux, nous avons également établi un ensemble de données historique qui intègre l'activation neuronale induite par les médicaments à l'échelle du cerveau avec la cartographie des circuits d'entrée du noyau accumbens, ce qui pourrait être utile à la vaste communauté scientifique menant des recherches sur les troubles liés à l'usage de substances », explique Bowen Tan. , l'autre co-premier auteur de l'étude et étudiant diplômé du laboratoire du Dr Friedman.
« Nous savons depuis des décennies que les récompenses naturelles, comme la nourriture, et les drogues addictives peuvent activer la même région du cerveau », explique le Dr Friedman. « Mais ce que nous venons d'apprendre, c'est qu'ils impactent l'activité neuronale de manières étonnamment différentes. L’un des principaux points à retenir est que les drogues addictives ont des effets pathologiques sur ces voies neuronales, qui sont distincts, par exemple, de la réponse physiologique au fait de manger un repas quand on a faim ou de boire un verre d’eau quand on a soif.
« Une grande partie de nos recherches en cours viseront à définir comment le flux d'informations multimodales est incorporé dans les calculs de valeurs dans les cellules cérébrales et comment ce mécanisme crucial permet aux médicaments de prendre le pas sur le traitement des récompenses naturelles, conduisant à la dépendance », explique le Dr. Nestlé.
Cette recherche a été soutenue par le National Institute on Drug Abuse et le National Institute of Neuronal Disorders and Stroke, tous deux faisant partie du Instituts nationaux de la santé sous les numéros d'attribution P01DA047233, R01DA014133, 5U01NS115530, 1RF1NS110501 et 1RF1NS113251.
