Des recherches récentes menées par l’Université de Buffalo ont découvert une réaction « suicidaire » au niveau des récepteurs des canaux ioniques, en particulier du TRPV1, qui subissent des changements dramatiques et irréversibles lorsqu’ils sont activés par la chaleur. Cette découverte révolutionnaire, qui défie les attentes antérieures concernant la stabilité des récepteurs, pourrait avoir un impact significatif sur le développement d’analgésiques plus efficaces.
Les scientifiques ont découvert un mécanisme « suicidaire » dans les récepteurs des canaux ioniques qui permet de détecter la chaleur et la douleur.
La capacité de détecter avec précision la chaleur et la douleur est essentielle à la survie humaine. Cependant, les mécanismes moléculaires qui permettent à notre corps d’identifier ces dangers restent depuis longtemps un mystère pour les scientifiques.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Université de Buffalo ont découvert les phénomènes biologiques complexes à l’origine de ces fonctions critiques. Leurs recherches, récemment publiées dans le Actes de l’Académie nationale des sciencesa découvert une réaction « suicidaire » jusqu’alors inconnue et totalement inattendue au niveau des récepteurs des canaux ioniques, qui explique les mécanismes complexes qui sont à l’origine de la sensibilité à la température et à la douleur.
La recherche pourrait être appliquée au développement d’analgésiques plus efficaces.
Avertissement de danger imminent
« La raison pour laquelle nous avons une sensibilité aux températures élevées est claire », déclare Feng Qin, PhD, auteur correspondant et professeur de physiologie et de biophysique à la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences de l’UB. « Il faut distinguer ce qui est froid et ce qui est chaud pour être averti d’un danger corporel imminent. »
Il est donc impossible de séparer la sensibilité à la température et à la douleur.
« Les récepteurs qui détectent la température assurent également la transduction des signaux de douleur, tels que la chaleur nocive », explique Qin. « Ainsi, ces récepteurs sensibles à la température sont également parmi les plus critiques à cibler pour la gestion de la douleur. »
Pour cette raison, Qin dit que comprendre leur fonctionnement est une première étape vers la conception d’une nouvelle génération de nouveaux analgésiques avec moins d’effets secondaires.
Les chercheurs de l’UB se sont concentrés sur une famille de canaux ioniques connus sous le nom de canaux TRP (potentiel de récepteur transitoire) et en particulier TRPV1, le récepteur activé par la capsaïcine, l’ingrédient qui donne aux piments leur chaleur épicée. Ce sont des récepteurs cutanés, situés aux terminaisons des nerfs périphériques de la peau.
Cependant, il a été difficile de comprendre comment démontrer à quel point ces récepteurs sont thermosensibles.
Qin explique que les protéines absorbent la chaleur et la convertissent en une forme d’énergie appelée changements d’enthalpie, qui sont associés à des changements dans la conformation d’une protéine. « Plus la sensibilité d’un récepteur à la température est forte, plus le changement d’enthalpie doit être important », dit-il.
Lui et ses collègues avaient précédemment développé une pince de température ultrarapide permettant de détecter en temps réel l’activation d’un capteur de température. « Nous avons estimé que son énergie d’activation était énorme, presque d’un ordre de grandeur supérieure à celle des autres protéines réceptrices », explique Qin, notant que le total réel généré par l’activation devrait être bien plus élevé.
Ils ont ensuite décidé d’essayer de mesurer directement l’absorption de chaleur des récepteurs de température, une tâche que Qin qualifie de « ardue » car elle nécessitait le développement de nouvelles méthodologies ainsi que l’acquisition d’instruments coûteux et sophistiqués.
Comme faire exploser une bombe atomique
En utilisant le récepteur TRPV1 comme prototype, ils ont découvert que la chaleur induit des transitions thermiques robustes et complexes dans le récepteur à une échelle extraordinaire. « C’est comme faire exploser une bombe atomique à l’intérieur de protéines », explique Qin.
Les chercheurs ont également découvert que ces transitions thermiques spectaculaires du récepteur ne se produisent qu’une seule fois. « Ce que nous avons découvert, c’est que pour atteindre leur sensibilité aux températures élevées, les canaux ioniques doivent subir des changements structurels extrêmes dans leur état fonctionnel, et ces changements extrêmes compromettent la stabilité des protéines », explique Qin. « Ces découvertes surprenantes et non conventionnelles impliquent que la chaîne subit un développement irréversible après son ouverture – qu’elle se suicide. »
Ce qui rend cette découverte d’autant plus remarquable, poursuit-il, c’est qu’elle défie l’attente conventionnelle selon laquelle un récepteur de température devrait être plus stable thermiquement, en particulier lorsqu’il est activé par des températures comprises dans la plage qu’il peut détecter.
« Notre nouvelle découverte va à l’encontre de cette attente et de la notion de réversibilité, que l’on retrouve dans presque tous les autres types de récepteurs », dit-il.
Une explication possible réside dans le dilemme entre les principes physiques et les besoins biologiques. « Le besoin biologique – la forte sensibilité des récepteurs à la température – nécessite apparemment une énergie plus importante que ce que des changements structurels réversibles de la protéine peuvent permettre », dit-il. « Ainsi, les récepteurs doivent entreprendre des mesures non conventionnelles et autodestructrices pour répondre à leur demande en énergie. Il est remarquable de voir comment les récepteurs de température transforment le développement des protéines à leur avantage en utilisant un processus généralement considéré comme destructeur de la fonction physiologique.
La formation ou non de nouveaux canaux ioniques pour remplacer les anciens est l’une des questions que Qin et ses collègues envisagent d’étudier ensuite. Il dit qu’il pourrait même être possible que les neurones déploient un moyen inattendu pour détecter et « sauver » les canaux endommagés sur les sites ou les reconstituer avec de nouveaux canaux synthétisés.
« Il convient de noter que, puisque la température élevée détectée par le récepteur peut provoquer des lésions tissulaires, le corps ne se soucie peut-être pas du sort des canaux ioniques détruits puisque les tissus doivent de toute façon être régénérés », spécule Qin. « C’est peut-être la stratégie « intelligente » que la nature a trouvée pour répondre au mieux à la demande de sensibilité à haute température du canal. »
Les co-auteurs de l’UB sont Andrew Mugo, PhD ; Ryan Chou ; Beiying Liu, MD, et Qiu-Xing Jiang, PhD. Felix Chin de l’Université de Pennsylvanie est également co-auteur.
La recherche a été financée par le Instituts nationaux de la santé.
