Un nouveau composé, découvert grâce à un examen approfondi de 27 millions de médicaments potentiels, s’est révélé efficace pour inverser la douleur chronique lors d’études sur des animaux, avec des effets secondaires minimes. Cette recherche représente une avancée significative dans la gestion de la douleur. Le composé CBD3063 cible le canal calcique Cav2.2 d’une manière nouvelle et a surpassé les médicaments existants comme la gabapentine. Les recherches en cours visent à affiner ce composé et à le soumettre à des essais cliniques en tant que médicament contre la douleur plus sûr et plus efficace.
Des chercheurs ont découvert lors d’études précliniques une petite molécule capable d’inhiber quatre types de douleur.
Une nouvelle étude menée par le Pain Research Center du NYU College of Dentistry, récemment publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), a réalisé une avancée significative dans la gestion de la douleur. Les chercheurs ont examiné une bibliothèque de 27 millions de nouveaux médicaments potentiels et ont découvert un composé qui a efficacement inversé quatre types de douleur chronique lors d’études sur des animaux.
Cette petite molécule agit en se liant à une région interne d’un canal calcique, le régulant indirectement. Remarquablement, il a surpassé la gabapentine, un analgésique couramment utilisé, mais sans les effets secondaires gênants qui y sont associés.
Les canaux calciques jouent un rôle central dans la signalisation de la douleur, en partie grâce à la libération de neurotransmetteurs tels que le glutamate et le GABA – « la monnaie du signal de la douleur », selon Rajesh Khanna, directeur du NYU Pain Research Center et professeur de pathobiologie moléculaire à l’Université de New York. Dentisterie NYU. Le canal calcique Cav2.2 (ou de type N) est la cible de trois médicaments disponibles en clinique, dont la gabapentine (vendue sous des marques telles que Neurontin) et la prégabaline (Lyrica), qui sont largement utilisées pour traiter les douleurs nerveuses et l’épilepsie.
La gabapentine atténue la douleur en se liant à l’extérieur du canal calcique Cav2.2, affectant ainsi l’activité du canal. Cependant, comme de nombreux analgésiques, l’utilisation de la gabapentine entraîne souvent des effets secondaires.
« Développer une gestion efficace de la douleur avec un minimum d’effets secondaires est crucial, mais la création de nouvelles thérapies a été un défi », a déclaré Khanna, l’auteur principal de l’étude. PNAS étude. « Plutôt que de s’attaquer directement à des cibles connues pour soulager la douleur, notre laboratoire se concentre sur le ciblage indirect des protéines impliquées dans la douleur. »
À l’intérieur du canal
Khanna s’intéresse depuis longtemps à une protéine appelée CRMP2, un régulateur clé du canal calcique Cav2.2 qui se lie au canal de l’intérieur. Lui et ses collègues avaient déjà découvert un peptide (une petite région de acides aminés) dérivé de CRMP2 qui pourrait dissocier CRMP2 du canal calcique. Lorsque ce peptide – appelé domaine de liaison aux canaux calciques 3, ou CBD3 – était délivré aux cellules, il agissait comme un leurre, empêchant CRMP2 de se lier à l’intérieur du canal calcique. Cela a entraîné moins de calcium entrant dans le canal calcique et moins de libération de neurotransmetteurs, ce qui s’est traduit par moins de douleur dans les études animales.
Les peptides sont difficiles à synthétiser en tant que médicaments car ils ont une action de courte durée et se dégradent facilement dans l’estomac. Les chercheurs ont donc cherché à créer un médicament à petites molécules basé sur le CBD3. En commençant par les 15 acides aminés qui composent le peptide CBD3, ils se sont concentrés sur deux acides aminés dont les études ont montré qu’ils étaient responsables de l’inhibition de l’afflux de calcium et de l’atténuation de la douleur.
« À ce stade, nous avons réalisé que ces deux acides aminés pourraient être les éléments de base pour la conception d’une petite molécule », a déclaré Khanna.
De 27 millions à un
En collaboration avec des collègues de l’Université de Pittsburgh, les chercheurs ont effectué une simulation informatique qui a examiné une bibliothèque de 27 millions de composés pour rechercher une petite molécule qui « correspondrait » aux acides aminés CBD3.
La simulation a réduit la bibliothèque à 77 composés, que les chercheurs ont testés expérimentalement pour voir s’ils réduisaient la quantité d’afflux de calcium. Cela a encore réduit le pool à neuf composés, qui ont été évalués par électrophysiologie pour mesurer les diminutions des courants électriques à travers les canaux calciques.
Un composé, que les chercheurs ont nommé CBD3063, est apparu comme le candidat le plus prometteur pour traiter la douleur. Des tests biochimiques ont révélé que le CBD3063 perturbait l’interaction entre le canal calcique CaV2.2 et la protéine CRMP2, réduisait le calcium entrant dans le canal et diminuait la libération de neurotransmetteurs.
« De nombreux scientifiques ont examiné la même bibliothèque de composés, mais ont tenté de bloquer le canal calcique de l’extérieur. Notre cible, ces deux acides aminés de CRMP2, se trouve à l’intérieur de la cellule, et cette approche indirecte pourrait être la clé de notre succès », a déclaré Khanna.
Quatre laboratoires, quatre types de douleur
Le laboratoire de Khanna a ensuite testé le CBD3063 avec des modèles murins pour détecter la douleur liée aux blessures. Le composé s’est avéré efficace pour soulager la douleur chez les souris mâles et femelles. Notamment, lors d’un test comparatif avec le médicament gabapentine, les chercheurs ont dû utiliser beaucoup moins de CBD3063 (1 à 10 mg) que de gabapentine (30 mg). pour réduire la douleur.
Pour déterminer si le CBD3063 aidait à traiter différents types de douleur chronique, Khanna s’est associée à des chercheurs de la Virginia Commonwealth University, de la Michigan State University et de la Rutgers University. Des collaborateurs ont mené des études similaires en administrant du CBD3063 pour traiter des modèles animaux de neuropathie induite par la chimiothérapie, de douleur inflammatoire et de douleur du nerf trijumeau, tous réussissant à inverser la douleur, de manière similaire à la gabapentine.
Mais contrairement à la gabapentine, l’utilisation du CBD3063 n’a pas entraîné d’effets secondaires, notamment de sédation, de modifications cognitives telles que la mémoire et l’apprentissage, ou de modifications de la fréquence cardiaque et de la respiration.
Et après
Les chercheurs continuent d’étudier le CBD3063, en affinant sa composition chimique et en effectuant des tests supplémentaires pour étudier la sécurité du composé et évaluer si une tolérance se développe.
À long terme, ils espèrent amener un médicament dérivé du CBD3063 aux essais cliniques dans le but d’offrir de nouvelles options pour un soulagement sûr et efficace de la douleur.
« L’identification de cette petite molécule, première de sa catégorie, a été l’aboutissement de plus de 15 années de recherche. Bien que notre parcours de recherche se poursuive, nous aspirons à présenter un successeur supérieur à la gabapentine pour la gestion efficace de la douleur chronique », a déclaré Khanna.
Les auteurs supplémentaires incluent Kimberly Gomez, Tyler Nelson, Heather Allen, Aida Calderon-Rivera, Sara Hestehave, Erick Rodríguez Palma, Paz Duran, Santiago Loya-Lopez, Samantha Perez-Miller et May Khanna du centre de recherche sur la douleur de NYU Dentistry ; Elaine Zhu et Jing Wang de la NYU Grossman School of Medicine ; Handoko et Paramjit Arora du département de chimie de NYU ; Ulises Santiago et Carlos Camacho de l’Université de Pittsburgh ; Yuan Zhou, Angie Dorame et Aude Chefdeville de l’Université de l’Arizona ; Upasana Kumar, Rory Shields, Wanhong Zuo, Huijuan Hu et Olga Korczeniewska de l’Université Rutgers ; Eda Koseli, Bryan McKiver et M. Imad Damaj de la Virginia Commonwealth University ; Denise Giuvelis et Tamara King de l’Université de la Nouvelle-Angleterre ; Kufreobong Inyang et Geoffroy Laumet de l’Université d’État du Michigan ; Dongzhi Ran, Yi Lu et Xia Liu de l’Université médicale de Chongqing ; Marcel Patek de Bright Rock Path LLC ; et Aubin Moutal de l’Université de Saint-Louis.
Les laboratoires de recherche sont soutenus en partie par le Instituts nationaux de la santé.
