Les chercheurs ont identifié que l’activation du gène SOX17 permet aux cellules cancéreuses du côlon à un stade précoce d’échapper à la détection immunitaire, présentant ainsi une cible potentielle pour prévenir le cancer du côlon. Crédit : Issues.fr.com
Une nouvelle étude révèle que les cellules précancéreuses du côlon activent un gène appelé SOX17, qui les aide à échapper à la détection et à se développer en tumeurs plus avancées.
L’un des principaux rôles du système immunitaire est de détecter et de tuer les cellules ayant acquis des mutations cancéreuses. Cependant, certaines cellules cancéreuses à un stade précoce parviennent à échapper à cette surveillance et à se développer en tumeurs plus avancées.
Une nouvelle étude de MIT et le Dana-Farber Cancer Institute a identifié une stratégie qui aide ces cellules précancéreuses à éviter la détection immunitaire. Les chercheurs ont découvert qu’au début du développement du cancer du côlon, les cellules qui activent un gène appelé SOX17 peuvent devenir essentiellement invisibles pour le système immunitaire.
Si les scientifiques pouvaient trouver un moyen de bloquer la fonction SOX17 ou la voie qu’elle active, cela pourrait offrir une nouvelle façon de traiter les cancers à un stade précoce avant qu’ils ne se transforment en tumeurs plus grosses, affirment les chercheurs.
Découverte du rôle de SOX17 dans le cancer du côlon
« L’activation du programme SOX17 dès les premiers stades de la formation d’un cancer colorectal est une étape cruciale qui protège les cellules précancéreuses du système immunitaire. Si nous pouvons inhiber le programme SOX17, nous pourrions être plus à même de prévenir le cancer du côlon, en particulier chez les patients sujets au développement de polypes du côlon », déclare Omer Yilmaz, professeur agrégé de biologie au MIT et membre du Koch Institute for Integrative Cancer du MIT. Research et l’un des auteurs principaux de l’étude.
Judith Agudo, chercheuse principale au Dana-Farber Cancer Institute et professeure adjointe à la Harvard Medical School, est également l’une des auteurs principales de l’étude, publiée récemment dans Nature. L’auteur principal de l’article est Norihiro Goto, chercheur au MIT. Parmi les autres collaborateurs figurent Tyler Jacks, professeur de biologie et membre de l’Institut Koch du MIT ; Peter Westcott, un ancien postdoctorant du laboratoire Jacks qui est maintenant professeur adjoint au Cold Spring Harbor Laboratory ; et Saori Goto, postdoctorante au MIT au laboratoire Yilmaz.
Dans ces cellules tumorales intestinales, la protéine Sox17 est marquée en rouge. Des chercheurs du MIT ont découvert que lorsque les cellules tumorales activent le gène Sox17, cela les aide à échapper à la détection immunitaire, en partie en désactivant l’expression d’une protéine appelée Lgr-5, marquée en vert. Crédit : Avec l’aimable autorisation des chercheurs
Comment les tumeurs précancéreuses échappent à la détection immunitaire
Le cancer du côlon apparaît généralement dans des cellules à vie longue appelées cellules souches intestinales, dont le rôle est de régénérer continuellement la muqueuse intestinale. Au cours de leur longue durée de vie, ces cellules peuvent accumuler des mutations cancéreuses conduisant à la formation de polypes, un type de croissance précancéreuse qui peut éventuellement se transformer en cancer du côlon métastatique.
Pour en savoir plus sur la manière dont ces tumeurs précancéreuses échappent au système immunitaire, les chercheurs ont utilisé une technique qu’ils avaient précédemment développée pour cultiver des mini-tumeurs du côlon dans une boîte de laboratoire, puis les implanter chez des souris. Dans ce cas, les chercheurs ont modifié les tumeurs pour qu’elles expriment des versions mutées des gènes Kras, p53 et APC liés au cancer, que l’on retrouve souvent dans les cancers du côlon humain.
Une fois ces tumeurs implantées chez la souris, les chercheurs ont observé une augmentation spectaculaire de l’expression de SOX17 dans les tumeurs. Ce gène code pour un facteur de transcription qui n’est normalement actif que pendant le développement embryonnaire, lorsqu’il participe au contrôle du développement des intestins et de la formation des vaisseaux sanguins.
Les expériences des chercheurs ont révélé que lorsque SOX17 est activé dans les cellules cancéreuses, il aide les cellules à créer un environnement immunosuppresseur. Parmi ses effets, SOX17 empêche les cellules de synthétiser le récepteur qui détecte normalement l’interféron gamma, une molécule qui est l’une des principales armes du système immunitaire contre les cellules cancéreuses.
Sans ces récepteurs d’interféron gamma, les cellules cancéreuses et précancéreuses peuvent simplement ignorer les messages du système immunitaire, qui les dirigeraient normalement vers une mort cellulaire programmée.
« L’un des rôles principaux de SOX17 est de désactiver la voie de signalisation de l’interféron gamma dans les cellules du cancer colorectal et dans les cellules de l’adénome précancéreux. En désactivant la signalisation des récepteurs de l’interféron gamma dans les cellules tumorales, les cellules tumorales se cachent des cellules T et peuvent se développer en présence d’un système immunitaire », explique Yilmaz.
Sans signalisation par l’interféron gamma, les cellules cancéreuses minimisent également leur production de molécules appelées protéines du CMH, responsables de la présentation des antigènes cancéreux au système immunitaire. L’insensibilité des cellules à l’interféron gamma les empêche également de produire des molécules immunitaires appelées chimiokines, qui recrutent normalement des lymphocytes T qui contribueraient à détruire les cellules cancéreuses.
SOX17 comme cible pour le traitement du cancer à un stade précoce
Lorsque les chercheurs ont généré des organoïdes de tumeur du côlon avec SOX17 éliminé et les ont implantés chez des souris, le système immunitaire a pu attaquer ces tumeurs beaucoup plus efficacement. Cela suggère qu’empêcher les cellules cancéreuses de désactiver SOX17 pourrait offrir un moyen de traiter le cancer du côlon à ses premiers stades.
« En désactivant simplement SOX17 dans des tumeurs assez complexes, nous avons pu essentiellement effacer la capacité de ces cellules tumorales à persister », explique Goto.
Dans le cadre de leur étude, les chercheurs ont également analysé les données d’expression génique de patients atteints d’un cancer du côlon et ont découvert que SOX17 avait tendance à être fortement exprimé dans les cancers du côlon à un stade précoce, mais qu’il diminuait à mesure que les tumeurs devenaient plus invasives et métastatiques.
« Nous pensons que cela a beaucoup de sens, car à mesure que les cancers colorectaux deviennent plus invasifs et métastatiques, d’autres mécanismes créent un environnement immunosuppresseur », explique Yilmaz. « À mesure que le cancer du côlon devient plus agressif et active ces autres mécanismes, le SOX17 a moins d’importance. »
Les facteurs de transcription tels que SOX17 sont considérés comme difficiles à cibler à l’aide de médicaments, en partie à cause de leur structure désorganisée. Les chercheurs prévoient donc désormais d’identifier d’autres protéines avec lesquelles SOX17 interagit, dans l’espoir qu’il soit plus facile de bloquer certaines de ces interactions.
Les chercheurs prévoient également d’étudier ce qui déclenche l’activation de SOX17 dans les cellules précancéreuses.
La recherche a été financée par la MIT Stem Cell Initiative via la Fondation MIT, la Instituts nationaux de la santé/National Cancer Institute et une subvention du projet Bridge du Koch Institute-Dana Farber Harvard Cancer Center.
