Comme une ampoule, les cellules CAR T conçues pour tuer le cancer s’épuisent souvent en raison de l’épuisement et d’une mauvaise persistance. Doan et coll. ont découvert qu'un facteur de transcription appelé FOXO1 est responsable du maintien de l'énergie de l'ampoule CAR T en activant des gènes qui neutralisent l'épuisement, favorisent la persistance et améliorent l'activité antitumorale des cellules CAR T. Crédit : Gerardo Sotillo, Stanford Medicine
FOXO1 est nécessaire à la mémoire des lymphocytes T et est lié à des résultats cliniques plus durables dans la thérapie cellulaire CAR T.
La thérapie cellulaire CAR T a transformé la façon dont certains types de cancer sont traités, et plus ces cellules CAR T vivent longtemps dans le corps d'un patient, plus elles répondent efficacement au cancer.
Maintenant, dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) et de Stanford Medicine ont découvert qu'une protéine appelée FOXO1 améliore la survie et le fonctionnement des cellules CAR T, ce qui pourrait conduire à des thérapies cellulaires CAR T plus efficaces et pourrait potentiellement étendre son utilisation dans les cancers difficiles à traiter. Les résultats ont été récemment publiés dans la revue Nature.
Le rôle des cellules T dans le traitement du cancer
Les lymphocytes T sont un type de cellule immunitaire qui reconnaît et tue les agents pathogènes afin de protéger l'hôte. Le cancer est souvent capable d'échapper au système immunitaire de l'organisme, mais grâce à la thérapie cellulaire CAR T, les cellules T d'un patient peuvent être reprogrammées pour reconnaître et tuer ces cellules cancéreuses, ce qui a conduit à des traitements approuvés par la FDA pour certains types de lymphomes. et les leucémies.
Cependant, moins de 50 % des patients qui reçoivent une thérapie cellulaire CAR T restent guéris après un an. L’une des raisons à cela est que les cellules CAR-T ne survivent souvent pas assez longtemps chez les patients pour éradiquer complètement leur cancer. Des recherches antérieures ont démontré que les patients guéris grâce à la thérapie cellulaire CAR T ont souvent des cellules CAR T qui vivent plus longtemps et peuvent combattre avec plus de succès les cellules cancéreuses.
Recherche sur l’amélioration de la longévité des cellules CAR T
Pour déterminer ce qui aide les cellules CAR T à vivre plus longtemps, les chercheurs ont voulu comprendre la biologie sous-jacente aux cellules T mémoire, qui sont un type de cellule T naturelle dont le but est de persister et de conserver leur fonction. Une protéine intéressante, FOXO1, qui active les gènes associés à la mémoire des cellules T, a déjà été étudiée chez la souris, mais reste sous-étudiée dans les cellules T humaines ou les cellules CAR T.
« En étudiant les facteurs qui pilotent la mémoire dans les cellules T, comme FOXO1, nous pouvons mieux comprendre pourquoi les cellules CAR T persistent et fonctionnent plus efficacement chez certains patients que chez d'autres », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Evan Weber, PhD, professeur adjoint de Pédiatrie à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et chercheur en thérapie cellulaire et génique au sein du CHOP Center for Childhood Cancer Research (CCCR) et du Center for Cellular and Molecular Therapeutics (CCMT).
Pour en savoir plus sur le rôle de FOXO1 dans les cellules CAR T humaines, les chercheurs de cette étude ont utilisé CRISPR pour supprimer FOXO1. Ils ont découvert qu’en l’absence de FOXO1, les cellules CAR T humaines perdent leur capacité à former une cellule mémoire saine ou à se protéger contre le cancer dans un modèle animal, confortant ainsi l’idée selon laquelle FOXO1 contrôle la mémoire et l’activité antitumorale.
Impact de FOXO1 sur la thérapie cellulaire CAR T
Les chercheurs ont ensuite appliqué des méthodes pour forcer les cellules CAR T à surexprimer FOXO1, ce qui a activé les gènes mémoire et amélioré leur capacité à persister et à combattre le cancer dans des modèles animaux. En revanche, lorsque les chercheurs ont surexprimé un autre facteur favorisant la mémoire, il n’y a eu aucune amélioration de l’activité des cellules CAR T, ce qui suggère que FOXO1 joue un rôle plus unique dans la promotion de la longévité des cellules T.
Il est important de noter que les chercheurs ont également découvert que l’activité de FOXO1 dans les échantillons de patients était en corrélation avec la persistance et le contrôle de la maladie à long terme, impliquant ainsi FOXO1 dans les réponses cliniques des cellules CAR T.
« Ces résultats pourraient contribuer à améliorer la conception des thérapies cellulaires CAR T et potentiellement bénéficier à un plus large éventail de patients », a déclaré Weber. « Nous collaborons actuellement avec les laboratoires de CHOP pour analyser les cellules CAR T de patients présentant une persistance exceptionnelle afin d'identifier d'autres protéines comme FOXO1 qui pourraient être exploitées pour améliorer la durabilité et l'efficacité thérapeutique.
Cette étude a été financée par les subventions 1U01CA232361-A1, K08CA23188-01, U01CA260852 et U54CA232568-01 du National Cancer Institute Immunotherapy Discover and Development ; la subvention K99 HGHG012579 (CAL) de l'Institut national de recherche sur le génome humain ; l'Institut Parker pour l'immunothérapie du cancer ; V Fondation pour la Recherche sur le Cancer ; Prix Rosenberg Scholar Award de la Société d'immunothérapie du cancer ; Stand Up 2 Cancer – St. Baldrick's – subvention NCI SU2CAACR-DT1113 ; et le Fonds Virginia et DK Ludwig pour la recherche sur le cancer et la subvention U2C CA233285 du NCI.
