Une nouvelle façon de récupérer beaucoup plus d’ADN tumoral circulant dans un échantillon de sang pourrait améliorer la sensibilité des biopsies liquides utilisées pour détecter, surveiller et guider le traitement des tumeurs. Crédit : MIT Actualités ; iStock
Des chercheurs ont créé une méthode révolutionnaire pour améliorer la détection du cancer dans les analyses de sang en utilisant des agents d’amorçage pour augmenter la tumeur en circulation ADN niveaux, offrant la promesse d’un diagnostic précoce et de décisions de traitement précises.
Les tumeurs éliminent constamment l’ADN des cellules mourantes, qui circule brièvement dans la circulation sanguine du patient avant d’être rapidement décomposé. De nombreuses entreprises ont créé des tests sanguins capables de détecter cet ADN tumoral, aidant potentiellement les médecins à diagnostiquer ou à surveiller le cancer ou à choisir un traitement.
Cependant, la quantité d’ADN tumoral circulant à un moment donné est extrêmement faible, il a donc été difficile de développer des tests suffisamment sensibles pour capter ce minuscule signal. Une équipe de chercheurs de MIT et le Broad Institute du MIT et de Harvard ont désormais trouvé un moyen d’augmenter considérablement ce signal, en ralentissant temporairement la clairance de l’ADN tumoral circulant dans la circulation sanguine.
Percée avec les agents d’amorçage
Les chercheurs ont développé deux types différents de molécules injectables qu’ils appellent « agents d’amorçage », qui peuvent interférer de manière transitoire avec la capacité de l’organisme à éliminer l’ADN tumoral circulant de la circulation sanguine. Dans une étude sur des souris, ils ont montré que ces agents pouvaient augmenter suffisamment les niveaux d’ADN pour que le pourcentage de métastases pulmonaires détectables à un stade précoce passe de moins de 10 pour cent à plus de 75 pour cent.
Cette approche pourrait permettre non seulement un diagnostic plus précoce du cancer, mais également une détection plus sensible des mutations tumorales qui pourraient être utilisées pour orienter le traitement. Cela pourrait également contribuer à améliorer la détection des récidives du cancer.
« Vous pouvez donner un de ces agents une heure avant la prise de sang, et cela rend visibles des choses qui n’auraient pas été visibles auparavant. L’implication est que nous devrions être en mesure de donner à tous ceux qui effectuent des biopsies liquides, quel que soit le but, davantage de molécules avec lesquelles travailler », déclare Sangeeta Bhatia, professeure John et Dorothy Wilson de sciences et technologies de la santé et de génie électrique et informatique à l’Université de Washington. MIT et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT et de l’Institute for Medical Engineering and Science.
Bhatia est l’un des auteurs principaux de la nouvelle étude, avec J. Christopher Love, professeur de génie chimique Raymond A. et Helen E. St. Laurent au MIT et membre de l’Institut Koch et de l’Institut Ragon de MGH, MIT, Harvard et Viktor Adalsteinsson, directeur du Gerstner Center for Cancer Diagnostics au Broad Institute.
Carmen Martin-Alonso PhD ’23, Shervin Tabrizi, postdoctorant au MIT et au Broad Institute, et Kan Xiong, scientifique au Broad Institute, sont les principaux auteurs de l’article, qui a été récemment publié dans la revue Science.
Biopsies liquides : une voie vers de meilleurs soins contre le cancer
Les biopsies liquides, qui permettent la détection de petites quantités d’ADN dans des échantillons de sang, sont désormais utilisées chez de nombreux patients atteints de cancer pour identifier des mutations qui pourraient aider à orienter le traitement. Cependant, avec une plus grande sensibilité, ces tests pourraient devenir utiles pour beaucoup plus de patients. La plupart des efforts visant à améliorer la sensibilité des biopsies liquides se sont concentrés sur le développement de nouvelles technologies de séquençage à utiliser après le prélèvement de sang.
En réfléchissant aux moyens de rendre les biopsies liquides plus informatives, Bhatia, Love, Adalsteinsson et leurs stagiaires ont eu l’idée d’essayer d’augmenter la quantité d’ADN dans le sang d’un patient avant le prélèvement de l’échantillon.
« Une tumeur crée toujours un nouvel ADN acellulaire, et c’est le signal que nous essayons de détecter dans la prise de sang. Les technologies de biopsie liquide existantes sont toutefois limitées par la quantité de matière collectée dans le tube de sang », explique Love. « Là où ce travail intercède, c’est la réflexion sur la manière d’injecter au préalable quelque chose qui aiderait à augmenter ou à améliorer la quantité de signal disponible pour être collecté dans le même petit échantillon. »
Le corps utilise deux stratégies principales pour éliminer l’ADN circulant de la circulation sanguine. Des enzymes appelées DNases circulent dans le sang et décomposent l’ADN qu’elles rencontrent, tandis que les cellules immunitaires appelées macrophages absorbent l’ADN acellulaire lorsque le sang est filtré à travers le foie.
Les chercheurs ont décidé de cibler chacun de ces processus séparément. Pour empêcher les DNases de décomposer l’ADN, ils ont conçu un anticorps monoclonal qui se lie à l’ADN en circulation et le protège des enzymes.
« Les anticorps sont des modalités biopharmaceutiques bien établies et ils sont sans danger dans un certain nombre de contextes pathologiques différents, notamment le cancer et les traitements auto-immuns », explique Love. « L’idée était la suivante : pourrions-nous utiliser ce type d’anticorps pour aider à protéger temporairement l’ADN de la dégradation par les nucléases en circulation ? Et ce faisant, nous déplaçons l’équilibre là où la tumeur génère de l’ADN légèrement plus rapidement qu’elle ne se dégrade, augmentant ainsi la concentration dans une prise de sang.
L’autre agent amorçant qu’ils ont développé est une nanoparticule conçue pour empêcher les macrophages d’absorber l’ADN acellulaire. Ces cellules ont une tendance bien connue à dévorer les nanoparticules synthétiques.
« L’ADN est une nanoparticule biologique, et il était logique que les cellules immunitaires du foie l’absorbent probablement, tout comme elles le font pour les nanoparticules synthétiques. Et si tel était le cas, ce qui s’est avéré être le cas, nous pourrions alors utiliser une nanoparticule factice sûre pour distraire ces cellules immunitaires et laisser l’ADN en circulation tranquille afin qu’il puisse être à une concentration plus élevée », explique Bhatia.
Révolutionner la détection précoce du cancer
Les chercheurs ont testé leurs agents d’amorçage chez des souris ayant reçu des greffes de cellules cancéreuses ayant tendance à former des tumeurs dans les poumons. Deux semaines après la transplantation des cellules, les chercheurs ont montré que ces agents d’amorçage pouvaient multiplier par 60 la quantité d’ADN tumoral circulant récupéré dans un échantillon de sang.
Une fois l’échantillon de sang prélevé, il peut être soumis aux mêmes types de tests de séquençage que ceux utilisés actuellement pour les échantillons de biopsie liquide. Ces tests peuvent détecter l’ADN de la tumeur, y compris les séquences spécifiques utilisées pour déterminer le type de tumeur et potentiellement les types de traitements qui fonctionneraient le mieux.
La détection précoce du cancer est une autre application prometteuse de ces agents d’amorçage. Les chercheurs ont découvert que lorsque les souris recevaient l’agent d’amorçage des nanoparticules avant le prélèvement de sang, cela leur permettait de détecter l’ADN tumoral circulant dans le sang de 75 pour cent des souris présentant un faible fardeau de cancer, alors qu’aucune n’était détectable sans ce coup de pouce.
« L’un des plus grands obstacles aux tests de biopsie liquide du cancer a été la rareté de l’ADN tumoral circulant dans un échantillon de sang », explique Adalsteinsson. « Il est donc encourageant de constater l’ampleur de l’effet que nous avons pu obtenir jusqu’à présent et d’envisager l’impact que cela pourrait avoir pour les patients. »
Après l’injection de l’un ou l’autre des agents d’amorçage, il faut une heure ou deux pour que les niveaux d’ADN augmentent dans la circulation sanguine, puis ils reviennent à la normale en 24 heures environ.
« La capacité d’obtenir le pic d’activité de ces agents en quelques heures, suivi de leur élimination rapide, signifie que quelqu’un pourrait se rendre dans un cabinet médical, recevoir un agent comme celui-ci, puis donner son sang pour le test lui-même, le tout dans un délai raisonnable. une visite », dit Love. « Cette fonctionnalité est de bon augure quant au potentiel de traduction de ce concept en utilisation clinique. »
Les chercheurs ont lancé une société appelée Amplifyer Bio qui prévoit de développer davantage la technologie, dans l’espoir de passer aux essais cliniques.
« Un tube de sang est un diagnostic beaucoup plus accessible que le dépistage par coloscopie ou même la mammographie », explique Bhatia. « En fin de compte, si ces outils sont réellement prédictifs, nous devrions alors être en mesure d’introduire dans le système beaucoup plus de patients qui pourraient bénéficier d’une interception du cancer ou d’un meilleur traitement. »
La recherche a été financée par la subvention de soutien (de base) du Koch Institute du National Cancer Institute, du Marble Center for Cancer Nanomedicine, de la Gerstner Family Foundation, du Ludwig Center du MIT, du Koch Institute Frontier Research Program via la Casey and Family Foundation, et le Bridge Project, un partenariat entre le Koch Institute et le Dana-Farber/Harvard Cancer Center.
