L’oxyde de graphène (orange) peut pénétrer efficacement dans les cellules de levure et réduire la toxicité des agrégats protéiques nocifs (gris clair), en favorisant le désassemblage puis la dégradation des agrégats. Pour le démontrer, des chercheurs de l’Université de technologie Chalmers ont développé un modèle de levure qui imite les neurones d’un cerveau humain atteint de la maladie d’Alzheimer. De plus (ce qui n’est pas montré sur l’illustration), le traitement à l’oxyde de graphène peut modifier le métabolisme des cellules pour augmenter leur capacité à faire face au stress. Crédit : Université de technologie Chalmers / Katharina Merl
Un des premiers moteurs probables de Alzheimer La maladie est l’accumulation de molécules appelées peptides amyloïdes. Ceux-ci provoquent la mort cellulaire et sont couramment retrouvés dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Des chercheurs à Université de technologie ChalmersSuède, ont maintenant montré que les cellules de levure qui accumulent ces peptides amyloïdes mal repliés peuvent récupérer après avoir été traitées avec graphène nanoflacons d’oxyde.
La maladie d’Alzheimer est une maladie cérébrale incurable, conduisant à la démence et à la mort, qui provoque des souffrances tant pour les patients que pour leurs familles. On estime que plus de 40 millions de personnes dans le monde vivent avec la maladie ou une forme de démence apparentée. Selon L’actualité de la maladie d’Alzheimer aujourd’huile coût mondial estimé de ces maladies est de 1 pour cent du produit intérieur brut mondial.
Mal plié peptides bêta-amyloïdes, peptides Aβ, qui s’accumulent et s’agrègent dans le cerveau, seraient la cause sous-jacente de la maladie d’Alzheimer. Ils déclenchent une série de processus nocifs dans les neurones (cellules cérébrales) – provoquant la perte de nombreuses fonctions cellulaires vitales ou la mort cellulaire, et donc une perte de fonction cérébrale dans la zone affectée. À ce jour, il n’existe aucune stratégie efficace pour traiter l’accumulation d’amyloïde dans le cerveau.
Des chercheurs de l’Université de technologie Chalmers ont montré que le traitement à l’oxyde de graphène entraîne une réduction des niveaux de peptides amyloïdes agrégés dans un modèle de cellule de levure.
« Cet effet de l’oxyde de graphène a récemment été démontré par d’autres chercheurs, mais pas dans les cellules de levure », explique Xin Chen, chercheur en biologie des systèmes chez Chalmers et premier auteur de l’étude. « Notre étude explique également le mécanisme derrière cet effet. L’oxyde de graphène affecte le métabolisme des cellules, d’une manière qui augmente leur résistance aux protéines mal repliées et au stress oxydatif. Cela n’a pas été signalé auparavant.
Protéines et Peptides
Les protéines et les peptides sont fondamentalement le même type de molécule et sont constitués de acides aminés. Les molécules peptidiques sont plus petites – contenant généralement moins de 50 acides aminés – et ont une structure moins compliquée. Les protéines et les peptides peuvent tous deux se déformer s’ils se plient mal lors de leur formation dans la cellule. Lorsque de nombreux peptides bêta-amyloïdes s’accumulent dans le cerveau, les agrégats sont classés comme protéines.
Mécanismes et expériences
Dans la maladie d’Alzheimer, les agrégats amyloïdes exercent leurs effets neurotoxiques en provoquant divers troubles du métabolisme cellulaire, comme le stress du réticulum endoplasmique, une partie majeure de la cellule, dans laquelle sont produites bon nombre de ses protéines. Cela peut réduire la capacité des cellules à gérer les protéines mal repliées et, par conséquent, augmenter l’accumulation de ces protéines.
Les agrégats affectent également le fonctionnement des mitochondries, les centrales électriques des cellules. Les neurones sont donc exposés à un stress oxydatif accru (molécules réactives appelées radicaux oxygène, qui endommagent d’autres molécules) ; quelque chose auquel les cellules du cerveau sont particulièrement sensibles.
Les chercheurs de Chalmers ont mené l’étude en combinant l’analyse des protéines (protéomique) et des expériences de suivi. Ils ont utilisé de la levure de boulanger, Saccharomyces cerevisiae, comme modèle in vivo pour les cellules humaines. Les deux types de cellules possèdent des systèmes très similaires pour contrôler la qualité des protéines. Ce modèle de cellules de levure a été précédemment établi par le groupe de recherche pour imiter les neurones humains affectés par la maladie d’Alzheimer.
« Les cellules de levure de notre modèle ressemblent à des neurones affectés par l’accumulation d’amyloïde bêta42, qui est la forme de peptide amyloïde la plus sujette à la formation d’agrégats », explique Xin Chen. « Ces cellules vieillissent plus rapidement que la normale, présentent un stress sur le réticulum endoplasmique et un dysfonctionnement mitochondrial, et ont une production élevée de radicaux réactifs nocifs de l’oxygène. »
Nanoflakes d’oxyde de graphène : un outil prometteur
Les nanoflacons d’oxyde de graphène sont des nanomatériaux de carbone bidimensionnels dotés de propriétés uniques, notamment une conductivité exceptionnelle et une biocompatibilité élevée. Ils sont largement utilisés dans divers projets de recherche, notamment le développement de traitements contre le cancer, de systèmes d’administration de médicaments et de biocapteurs.
Les nanoflakes sont hydrophiles (solubles dans l’eau) et interagissent bien avec les biomolécules telles que les protéines. Lorsque l’oxyde de graphène pénètre dans les cellules vivantes, il est capable d’interférer avec les processus d’auto-assemblage des protéines.
« En conséquence, cela peut entraver la formation d’agrégats protéiques et favoriser la désintégration des agrégats existants », explique Santosh Pandit, chercheur en biologie des systèmes à Chalmers et co-auteur de l’étude. « Nous pensons que les nanoflakes agissent via deux voies indépendantes pour atténuer les effets toxiques de l’amyloïde bêta42 dans les cellules de levure. »
Dans une voie, l’oxyde de graphène agit directement pour empêcher l’accumulation d’amyloïde bêta42. Dans l’autre, l’oxyde de graphène agit indirectement par un mécanisme (actuellement inconnu) dans lequel des gènes spécifiques de réponse au stress sont activés. Cela augmente la capacité de la cellule à gérer les protéines mal repliées et le stress oxydatif.
Perspectives d’avenir
Comment traiter les patients atteints de la maladie d’Alzheimer reste une question d’avenir. Cependant, selon le groupe de recherche de Chalmers, l’oxyde de graphène présente un grand potentiel pour les recherches futures dans le domaine des maladies neurodégénératives. Le groupe de recherche a déjà pu montrer que le traitement à l’oxyde de graphène réduit également les effets toxiques des agrégats protéiques spécifiques à la maladie de Huntington dans un modèle de levure.
« La prochaine étape consiste à étudier s’il est possible de développer un système d’administration de médicaments basé sur l’oxyde de graphène pour la maladie d’Alzheimer », explique Xin Chen. « Nous souhaitons également tester si l’oxyde de graphène a des effets bénéfiques sur d’autres modèles de maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson. »
L’étude a été réalisée dans le laboratoire Mijakovic de la Division des systèmes et de la biologie synthétique de l’Université de technologie Chalmers et de l’Université technique du Danemark (DTU). Les auteurs sont Xin Chen, Santosh Pandit, Lei Shi, Zhejian Cao, Dina Petranovic et Ivan Mijakovic chez Chalmers, ainsi que Vaishnavi Ravikumar, Julie Bonne Køhler, Ema Svetlicic et Abhroop Garg chez DTU.
La recherche a été soutenue par des subventions du Vinnova Center CellNova, de la Fondation Novo Nordisk, de la subvention Marie Skłodowska-Curie et du Conseil suédois de la recherche.
