Lorsque le stress environnemental nuit à l'ADN, il peut déclencher une cascade d'échecs liés aux maladies cardiaques, à la neurodégénérescence et à l'inflammation chronique. Un nouvel outil chimique développé à l'UC Riverside interrompt ce processus, aidant à préserver l'ADN avant les dommages entraînant une maladie.
L'étude, publiée dans Édition internationale d'Angewandte Chemieaxé sur l'ADN mitochondrial, qui est séparé de l'ADN logé dans le noyau d'une cellule. Alors que l'ADN nucléaire contient la grande majorité du code génétique, les mitochondries portent leurs propres génomes plus petits qui sont essentiels pour les fonctions cellulaires, y compris la production d'énergie.
L'ADN mitochondrial (ADNmt) existe dans plusieurs copies par cellule, mais lorsque des dommages se produisent, ces copies sont souvent dégradées plutôt que réparées. S'il n'est pas contrôlé, cette dégradation peut compromettre la fonction tissulaire et déclencher une inflammation.
Les chercheurs ont développé une sonde chimique qui se lie aux sites endommagés de l'ADN mitochondrial et bloque les processus enzymatiques qui conduisent à sa dégradation. Cette approche, plutôt que de réparer les dommages, diminue la perte d'ADNmt.
« Il y a déjà des voies dans les cellules qui tentent de réparer », a déclaré Linlin Zhao, professeur agrégé de chimie de l'UCR, qui a dirigé le projet.
« Mais la dégradation se produit plus fréquemment que la réparation en raison de la redondance des molécules d'ADNmt dans les mitochondries. Notre stratégie consiste à arrêter la perte avant qu'elle ne devienne un problème. »
La nouvelle molécule comprend deux composants clés: un qui reconnaît et s'attache à l'ADN endommagé, et un autre qui garantit qu'il est livré spécifiquement aux mitochondries, laissant l'ADN nucléaire non affecté.
« J'ai conçu la molécule en combinant mon expertise en synthèse chimique et dans la vaste expérience du laboratoire de Zhao avec la réparation de l'ADN et les mitochondries », a déclaré Anal Jana, boursier postdoctoral au Zhao Lab et auteur principal de l'étude.
Dans les tests de laboratoire ainsi que les études utilisant des cellules vivantes, la sonde a considérablement réduit la perte d'ADNmt après des dommages induits par le laboratoire, imitant l'exposition à des produits chimiques toxiques tels que les nitrosamines, qui sont des polluants environnementaux courants trouvés dans les aliments transformés, l'eau et la fumée de cigarette.
Dans les cellules traitées avec la molécule de sonde, les niveaux d'ADNmt sont restés plus élevés, ce qui pourrait être critique pour maintenir la production d'énergie dans les tissus vulnérables tels que le cœur et le cerveau.
La perte d'ADN mitochondriale est de plus en plus liée à une gamme de maladies, des syndromes de déplétion mitochondriale multi-organes aux conditions inflammatoires chroniques telles que le diabète, la maladie d'Alzheimer, l'arthrite et la maladie inflammatoire de l'intestin. Lorsque les fragments d'ADNmt s'échappent des mitochondries dans le reste de la cellule, ils peuvent agir comme des signaux de détresse qui activent les réponses immunitaires.
« Si nous pouvons conserver l'ADN à l'intérieur des mitochondries, nous pourrions être en mesure d'empêcher ces signaux en aval qui provoquent une inflammation », a déclaré Zhao.
Surtout, les chercheurs ont constaté que l'ADN protégé est resté fonctionnel, bien qu'il soit étiqueté chimiquement. « Nous pensions que l'ajout d'un produit chimique volumineux pourrait empêcher l'ADN de fonctionner correctement », a déclaré Zhao.
« Mais à notre grande surprise, il était toujours capable de soutenir la transcription, les cellules de processus utilisent pour transformer l'ADN en ARN, puis en protéines. Cela ouvre la porte aux applications thérapeutiques. »
Le projet s'appuie sur plus de deux ans de recherche sur les mécanismes cellulaires qui régissent le traitement de l'ADNmt. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour explorer le potentiel clinique, la nouvelle molécule représente un changement de paradigme.
« Il s'agit d'une approche chimique de la prévention, pas seulement de la réparation », a déclaré Zhao. « C'est une nouvelle façon de penser à la façon de défendre le génome sous le stress. »
