Les souris avec deux pères ont leur propre progéniture pour la première fois

Nous sommes un pas plus près de deux hommes pour avoir leurs propres enfants génétiques après la création de souris fertiles en mettant deux spermatozoïdes dans un œuf vide

Pour la première fois, les souris de deux pères ont continué à avoir leur propre progéniture – marquant une étape importante vers la permis de permettre à deux hommes d'avoir des enfants à qui ils sont tous deux génétiquement liés. Cependant, il reste encore un long chemin à parcourir avant que cela puisse être tenté chez les gens.

Yanchang Wei à l'Université de Shanghai Jiao Tong en Chine a réalisé l'exploit en rassemblant deux spermatozoïdes dans un œuf dont le noyau avait été retiré. L'équipe a ensuite utilisé une méthode appelée édition d'épigénome pour reprogrammer sept sites dans l'ADN du sperme, qui était nécessaire pour permettre à l'embryon de se développer.

Sur les 259 de ces embryons qui ont été transférés à des souris femelles, seulement deux descendants – les deux hommes – ont survécu et ont grandi à l'âge adulte, ce qui rend le taux de réussite très bas. Les deux ont ensuite engendré la progéniture – qui semblait normale en termes de taille, de poids et d'apparence – après s'accoupler avec les femmes.

La création de souris avec deux pères s'est avérée beaucoup plus difficile que de créer des souris avec deux mères. La naissance de la première souris fertile avec deux mères, Kaguya, a été signalée en 2004.

Kaguya a dû être génétiquement modifiée, mais en 2022, Wei et ses collègues ont pu créer des souris sans père similaires en utilisant uniquement l'édition d'épigénome, qui ne modifie pas la séquence d'ADN. Cette même méthode a été utilisée pour faire les souris sans mère.

La raison pour laquelle il s'agit d'un exploit si important de créer des mammifères avec deux pères ou deux mères est dû à un phénomène appelé empreinte, ce qui est lié au fait que la plupart des animaux ont deux ensembles de chromosomes, un hérité de la mère et un du père.

Au cours de la formation d'œufs et de spermatozoïdes, des étiquettes chimiques sont ajoutées à ces chromosomes qui programment certains gènes pour être actifs et d'autres pour être inactifs. Ces changements sont appelés «épigénétiques» car ils ne changent pas la séquence d'ADN sous-jacente, mais les étiquettes peuvent toujours être transmises lorsque les cellules se divisent, ce qui signifie que leurs effets peuvent durer toute une vie.

Surtout, la programmation épigénétique chez les mères est différente de celle des pères, avec certains gènes qui sont étiquetés comme «ON» dans le sperme étiqueté comme «off» dans les œufs, et vice versa.

Cela signifie que si un œuf a deux ensembles de chromosomes maternels, ou deux ensembles de paterneaux, il ne peut pas se développer normalement. Un gène qui doit être actif dans un chromosome d'une paire peut être désactivé dans les deux, ou les deux copies d'un gène peuvent être actives lorsque une seule devrait l'être, entraînant une «surdose» de ce gène.

Dans le cas de Kaguya, les chercheurs ont contourné cela en supprimant une partie d'un gène pour rendre l'activité génétique globale plus normale. Mais la création de souris avec deux pères nécessite de nombreux autres changements.

Plus tôt cette année, une équipe distincte en Chine a obtenu quelques souris avec deux pères pour grandir à l'âge adulte après avoir apporté 20 modifications génétiques pour normaliser leur activité génique, mais ces souris n'étaient pas entièrement saines ou fertiles.

Bien que la correction de l'activité des gènes via la modification génétique est utile pour étudier l'impression chez les animaux de laboratoire, il serait inacceptable chez les personnes, notamment parce que les effets des changements génétiques ne sont pas entièrement compris.

Pour leur approche épigénétique, Wei et son équipe ont utilisé des formes modifiées des protéines CRISPR qui sont généralement utilisées pour l'édition de gènes. Tout comme les protéines CRISPR standard, elles peuvent être faites pour rechercher des sites spécifiques sur les génomes. Mais lorsque ces séquences sont trouvées, les protéines modifiées ajoutent ou éliminent les étiquettes épigénétiques plutôt que de modifier l'ADN.

L'étude est un pas en avant majeur, explique Helen O'Neill à l'University College de Londres. «Cela confirme que l'empreinte génomique est la principale barrière à la reproduction uniparentale chez les mammifères et montre qu'elle peut être surmontée.»

Parce que cela n'implique pas de modification génétique, l'approche d'édition d'épigénome pourrait, en principe, être utilisée pour permettre aux couples de même sexe d'avoir leurs propres enfants génétiques. Cependant, le taux de réussite devrait être beaucoup plus élevé avant que la technique puisse être envisagée pour une utilisation chez les personnes. «Bien que cette recherche sur la génération de la progéniture de parents de même sexe soit prometteuse, il est impensable de le traduire en humains en raison du grand nombre d'œufs requis, du nombre élevé de femmes de substitution dont les femmes ont besoin et du faible taux de réussite», explique Christophe Galichet au Sainsbury Wellcome Center au Royaume-Uni.

Il y a plusieurs raisons pour lesquelles le taux de réussite était si faible. Pour commencer, la combinaison de deux spermatozoïdes signifie qu'un quart des embryons avaient deux chromosomes Y et ne se seraient pas développés loin. De plus, l'édition d'épigénome n'a fonctionné que sur les sept sites dans une petite proportion des embryons, et il aurait pu avoir des effets hors cible dans certains cas.

Le taux de réussite et la santé des animaux pourraient probablement être améliorés en modifiant plus de sept sites. Un autre problème est que chez les gens, un ensemble de sites légèrement différent pourrait nécessiter une modification.

Si des bébés humains avec deux pères étaient créés de cette manière, ils seraient techniquement des bébés à trois parents parce que les mitochondries de leurs cellules, qui contiennent une infime quantité d'ADN, proviendraient du donneur d'œufs.

En 2023, une équipe au Japon a annoncé la naissance de chiots de souris avec deux pères utilisant une troisième technique qui implique de transformer les cellules souches de souris en œufs. Cependant, il n'est pas clair si des chiots ont survécu à l'âge adulte, et jusqu'à présent, personne n'a réussi à transformer les cellules souches humaines en œufs.