Une équipe de recherche dirigée par Rice University a introduit une stratégie innovante qui utilise des enzymes pour convertir une structure terpénoïde en de nombreuses formes différentes, rationalisant les voies synthétiques et redéfinissant l'approche de la synthèse des produits naturels.
Pendant des décennies, les chimistes organiques pensaient que chaque échafaudage de produit naturel nécessitait une synthèse personnalisée. Cependant, cette hypothèse a été contestée par une étude dirigée par Hans Renata, professeur agrégé de chimie au riz, et publié dans Chimie de la nature 16 juin. L'équipe de recherche a développé une méthode qui transforme un seul composé, Sclareolide, en terpénoïdes structurellement diversifiés par l'oxydation enzymatique et la réorganisation chimique.
« Nous avons pensé: » Et si l'étape enzymatique pouvait être plus qu'un simple moyen pour une fin? Et si elle pouvait débloquer une toute nouvelle carte de l'espace chimique? « », A déclaré Renata.
Ce changement d'esprit a permis aux chercheurs de passer d'un échafaudage singulier à plusieurs, améliorant considérablement l'efficacité synthétique.
À partir d'un échafaudage, de nombreux chemins
Les chercheurs ont commencé avec Sclareolide, une lactone de sesquiterpènes disponible dans le commerce dérivée de plantes et traditionnellement utilisée dans l'industrie des parfums. Ce composé a servi de base à une stratégie qui combinait des transformations enzymatiques et chimiques.
L'équipe de recherche oxydait sélectivement le troisième atome de carbone de la molécule à l'aide d'enzymes cytochromes d'ingénierie, qui sont de grandes protéines contenant de l'hème essentielles pour la métabolisation des médicaments et des substances étrangères. Cette transformation était auparavant inaccessible par des moyens purement chimiques, a déclaré Renata.
L'alcool qui en résulte a agi comme une plate-forme polyvalente pour d'autres modifications chimiques. L'approche diverge à partir des méthodes conventionnelles axées sur les échafaudages, permettant des transformations chimiques dans les molécules par le biais de processus non biologiques. Cette flexibilité a permis la création d'architectures moléculaires entièrement nouvelles sans suivre strictement les voies de biosynthèse.
En utilisant cette stratégie d'échafaudage, l'équipe de recherche a synthétisé avec succès quatre produits naturels terpénoïdes distincts: l'acide méréolique B, la cochlioquinone B, (+) – Daucene et Dolasta-1 (15), 8-diène. Chaque produit dispose d'un cadre en carbone unique dérivé du même intermédiaire oxydé Sclareolide.
Réécriture des manuels de rétrosynthèse
La stratégie des chercheurs remet en question la logique rétrosynthétique traditionnelle, qui préconise généralement une approche sur mesure pour chaque nouvelle cible moléculaire. Au lieu de cela, cette méthode suggère un point d'entrée partagé avec des voies de ramification, améliorant considérablement l'efficacité et la flexibilité de la conception synthétique.
« Nous ne partons plus de zéro pour chaque nouvel échafaudage », a déclaré Renata. « Nous tirons parti des transformations compatibles en enzyme pour accéder à de nouvelles structures en moins d'étapes et avec une plus grande précision. »
En améliorant la sélectivité et la réactivité des enzymes du cytochrome, les chercheurs ont élargi les possibilités de modification des molécules complexes, conduisant à des applications en chimie médicinale et en développement de médicaments.
De plus, la capacité de produire plusieurs produits à partir d'un précurseur commun permet d'économiser du temps et des coûts tout en fournissant un cadre pour explorer le vaste espace chimique des composés bioactifs avec une plus grande efficacité, a déclaré Renata.
« Notre travail illustre comment une seule oxydation enzymatique peut servir de lien pour la diversité moléculaire », a-t-il déclaré. « C'est un concept qui pourrait transformer notre façon de penser la synthèse. »
L'étude a été co-écrite par l'étudiant diplômé de Rice, Junhong Yang et l'ancien associé postdoctoral Heping Deng ainsi que Fuzhuo Li de l'Université Fudan et Jian Li de l'Université Shanghai Jiao Tong.
