Les chimistes de Yale ont synthétisé pour la première fois une classe unique de molécules anticancéreuses provenant de bryozoaires, marquant une avancée majeure dans le domaine de la chimie synthétique. En employant une approche nouvelle combinant des processus chimiques stratégiques et des techniques avancées de détermination structurelle, l’équipe a ouvert de nouvelles possibilités pour la recherche sur le traitement du cancer.
Il y a près de trente ans, des chercheurs ont identifié un groupe distinct de composés anticancéreux au sein des bryozoaires, une catégorie de substances marines. invertébrés originaire des eaux tropicales.
Les structures chimiques de ces molécules, constituées d’un nœud dense et très complexe d’anneaux oxydés et d’atomes d’azote, ont suscité l’intérêt des chimistes organiques du monde entier, qui cherchaient à recréer ces structures à partir de zéro en laboratoire. Cependant, malgré des efforts considérables, cette tâche reste insaisissable. Jusqu’à présent, c’est le cas.
Une équipe de chimistes de Yale, écrivant dans le journal Sciencea réussi à synthétiser huit de ces composés pour la première fois en utilisant une approche combinant une stratégie chimique inventive avec la dernière technologie en matière de détermination de la structure des petites molécules.
« Ces molécules ont constitué un défi exceptionnel dans le domaine de la chimie synthétique », a déclaré Seth Herzon, titulaire d’un doctorat à Milton Harris ’29. Professeur de chimie à la Faculté des arts et des sciences de Yale et auteur correspondant de la nouvelle étude. « Un certain nombre de groupes de recherche ont tenté de recréer ces molécules en laboratoire, mais leurs structures sont si denses, si étroitement liées que cela n’a pas été possible. J’ai lu des articles sur les efforts visant à synthétiser ces composés depuis que j’étais étudiant diplômé au début des années 2000. »
Bryozoaires : une source de nouveaux agents anticancéreux
Dans la nature, les molécules se trouvent dans certains espèces de bryozoaires – petits animaux aquatiques qui se nourrissent en filtrant leurs proies de l’eau via de minuscules tentacules. Les chercheurs du monde entier considèrent les bryozoaires comme une source potentiellement précieuse de nouveaux médicaments, et de nombreuses molécules isolées des bryozoaires ont été étudiées comme nouveaux agents anticancéreux. Cependant, la complexité des molécules limite souvent leur développement ultérieur.
L’équipe de Herzon a étudié une espèce particulière de bryozoaire appelée Sécurifrons Securiflustra.
« Nous avons travaillé sur ces molécules il y a environ dix ans, et même si nous n’avons pas réussi à les recréer à cette époque, nous avons obtenu des informations sur leur structure et leur réactivité chimique, qui ont éclairé notre réflexion », a déclaré Herzon.
Stratégies chimiques innovantes
La nouvelle approche impliquait trois éléments stratégiques clés. Premièrement, Herzon et son équipe ont évité de construire un cycle hétérocyclique réactif, appelé indole, jusqu’à la fin du processus. Un cycle hétérocyclique contient deux éléments ou plus – et ce cycle spécifique est connu pour être réactif et créer des problèmes, a déclaré Herzon.
Deuxièmement, les chercheurs ont utilisé des méthodes connues sous le nom de photocyclisations oxydatives pour construire certaines des liaisons clés des molécules. L’une de ces photocyclisations impliquait la réaction d’un hétérocycle avec de l’oxygène moléculaire, étudiée pour la première fois par Harry Wasserman de Yale dans les années 1960.
Enfin, Herzon et son équipe ont utilisé l’analyse par diffraction électronique sur microcristaux (MicroED) pour aider à visualiser la structure des molécules. Herzon a déclaré que les méthodes conventionnelles de détermination de la structure étaient inadéquates dans ce contexte.
Le résultat de cette nouvelle approche est huit nouvelles molécules synthétiques dotées d’un potentiel thérapeutique – et la promesse de nouvelles produits chimiques à venir.
« Ces molécules correspondent parfaitement à mon amour des défis synthétiques complexes », a déclaré Herzon, qui est également membre du Yale Cancer Center et occupe des postes conjoints en pharmacologie et en radiologie thérapeutique à la Yale School of Medicine. « En termes de poids moléculaire, ils sont modestes par rapport aux autres molécules que nous avons étudiées dans mon laboratoire. Mais du point de vue de la réactivité chimique, ils présentent certains des plus grands défis que nous ayons jamais relevés.
Les co-premiers auteurs de la nouvelle étude sont Brandon Alexander et Noah Bartfield, étudiants diplômés en chimie de Yale. Les co-auteurs sont Vaani Gupta, étudiante diplômée en chimie à Yale ; Brandon Mercado, cristallographe aux rayons X à Yale et maître de conférences au Département de chimie ; et Mark Del Campo de Rigaku Americas Corporation.
La National Science Foundation a aidé à financer la recherche.
