L’intérieur d’une cellule regorge de protéines et d’acides nucléiques, tels que l’ARN, qui doivent tous remplir des fonctions spécifiques au bon moment. S'ils ne le font pas, des maladies graves – la SLA, la maladie de Huntington ou de nombreux cancers – peuvent en résulter. Mais que se passe-t-il exactement à l’intérieur d’une cellule surpeuplée en cas de dysfonctionnement, et comment éviter ces erreurs ?
Grâce à deux chimistes de l'Université du Massachusetts à Amherst, un nouvel outil accessible au public appelé iConRNA offre un aperçu inégalé du mystérieux monde de l'ARN et pourrait aider à résoudre le mystère du développement de maladies dévastatrices.
La recherche est publiée dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences.
Considérez une cellule comme un carrefour très fréquenté. Il existe de nombreux organites dans la cellule – les lysosomes, le noyau, les appareils de Golgi et les mitochondries – dotés de leurs propres membranes qui les maintiennent séparés de tout le reste, de la même manière qu’une voiture maintient ses occupants séparés et protégés de tous les autres passagers de l’intersection. Mais tout comme il y a aussi des piétons, des cyclistes, des planches à roulettes et d'autres obstacles qui zooment dans la circulation automobile, une cellule contient des chaînes de protéines et d'ARN non protégés mélangées aux organites.
Pendant des décennies, les scientifiques se sont demandé comment les protéines et les ARN non enfermés pouvaient s’auto-organiser en organites sans membrane et rester séparés de tout le reste de la cellule jusqu’au bon moment. Ce n’est qu’en 2009 que les chercheurs ont déterminé pour la première fois qu’au cours du développement de la lignée germinale, certains de ces éléments non enfermés se condenseraient en une gouttelette auto-enfermée et protégée en raison de la séparation des phases – un processus similaire à la façon dont un mélange homogène d’huile et d’eau peut se séparer en deux phases distinctes.
Ces « condensats biomoléculaires », comme on les a appelés, ont la capacité de se séparer en phases sous de nombreuses fonctions et interactions cellulaires. Leur dysfonctionnement a été lié au développement de diverses maladies humaines.
Au cœur de la formation de ces condensats se trouvent de longues biomolécules souples, notamment l’ARN simple brin et ce que l’on appelle des protéines intrinsèquement désordonnées, qui sont à la fois extrêmement importantes pour le fonctionnement cellulaire et extrêmement difficiles à étudier au niveau moléculaire. Bien qu’il existe actuellement des modèles à gros grains et à basse résolution qui ont donné un aperçu du monde de l’ARN et des protéines intrinsèquement désordonnées, il n’existait jusqu’à présent aucun outil efficace pouvant offrir une fenêtre plus détaillée sur le fonctionnement de la séparation de phase dans les condensats d’ARN.
« Il s'agit d'un sujet qui suscite un vif intérêt dans le domaine », déclare Jianhan Chen, professeur de chimie à l'UMass Amherst et auteur principal de l'article. « Ce n'est pas faute d'efforts qu'un modèle comme le nôtre, iConRNA, n'existe pas jusqu'à présent ; c'est juste qu'il est extrêmement difficile à construire. »
Chen souligne l'auteur principal de l'article, Shanlong Li, chercheur postdoctoral à l'UMass Amherst, et son « souci du détail, son intuition pointue en physique et son sens aigu de la meilleure forme mathématique pour modéliser diverses interactions physiques de l'ARN » comme clés de la construction d'iConRNA.
Une partie de ce qui rend leur modèle si puissant est qu'il résout l'équilibre de la force motrice physique distincte de la séparation de phase et peut également prédire comment cet équilibre est réglé dans différentes situations cellulaires. « Cela vous permet de » tourner le bouton « de facteurs tels que la température et le sel pour voir comment ils affectent la séparation des phases de l'ARN », explique Chen.
Ses performances suivent de près les observations expérimentales menées en laboratoire, ce qui signifie que pour la première fois, les chercheurs peuvent examiner de près l’un des mystères persistants à l’intérieur de chaque cellule humaine.
