Lorsqu'un bébé né à Philadelphie a été annoncé comme la première personne à obtenir une thérapie génique conçue juste pour lui, de nombreuses personnes ont salué la réussite comme un point de départ pour traiter pratiquement toutes les maladies génétiques.
Mais il y a une longue route que les chercheurs et les régulateurs doivent paver avant que d'autres personnes souffrant de troubles génétiques puissent obtenir des thérapies géniques sur mesure.
Voici ce que vous devez savoir sur cette thérapie personnalisée et comment cela peut affecter la thérapie génique à l'avenir.
Qu'est-ce qui a conduit à ce montage de gènes pionnier?
Le 15 mai, les médecins et les chercheurs de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (COPH) et des collègues ont décrit la thérapie génique personnalisée dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. L'enfant traité, KJ Muldoon, a un trouble qui empêche son foie de convertir l'ammoniac des protéines brisées à l'urée. L'urée est rincée du corps dans l'urine.
La forme de la maladie de KJ découle d'une mutation dans les deux copies de son CPS1 gène. Ce gène contient des instructions pour construire une enzyme appelée carbamoyl-phosphate synthétase 1 qui est importante dans le cycle de l'urée – la conversion de l'ammoniac en urée. Sans l'enzyme, les niveaux d'ammoniac ont augmenté et peuvent provoquer des lésions cérébrales et nerveuses et la mort. Cette carence affecte environ 1 sur 1,3 million de personnes, dont environ la moitié meurent dans la petite enfance. Les régimes à faible teneur en protéines, les médicaments qui aident à réduire les niveaux d'ammoniac et finalement des transplantations hépatiques sont utilisés pour traiter la maladie, bien que ces mesures puissent ne pas guérir entièrement le trouble.
KJ est né prématurément en août et était trop petit pour une greffe du foie. Les médicaments et les régimes en protéines extrêmement faibles ont contribué à maintenir les niveaux d'ammoniac dans son sang. Mais les niveaux ont souvent augmenté, et les médecins craignaient qu'il puisse se retrouver avec des lésions cérébrales permanentes ou mourir.
Le cardiologue Kiran Musunuru de l'Université de Pennsylvania Perelman School of Medicine et pédiatre et généticien médical Rebecca Ahrens-Nicklas de Chop avait déjà pratiqué pour un tel scénario. Ils ont rapidement assemblé une coalition de scientifiques universitaires et de l'industrie pour fabriquer la thérapie génique et s'assurer qu'il était sûr de donner à une personne, a déclaré Musunuru dans un briefing de presse le 12 mai.
L'équipe a également postulé à la US Food and Drug Administration pour la permission de traiter le bébé. La FDA a reconnu que «KJ était très, très malade et qu'il n'y avait pas de temps pour les affaires comme d'habitude», a déclaré Musunuru. L'agence a approuvé le traitement dans la semaine suivant l'obtention de la demande.
KJ a obtenu trois perfusions de sa thérapie génique personnalisée. Il n'est pas guéri – on ne sait pas si toutes les cellules de son foie ont les modifications correctives. Même certains patients atteints de transplantation hépatique peuvent avoir des pointes d'ammoniac après les infections. Mais KJ peut manger plus de protéines et a besoin de beaucoup moins de médicaments pour garder ses niveaux d'ammoniac sous contrôle, a déclaré Ahrens-Nicklas.
Qu'est-ce que la thérapie génique personnalisée?
La thérapie génique de KJ est basée sur CRISPR, un système d'édition génétique ciblé qui est développé pour traiter les cancers et une grande variété de maladies génétiques. Cet enfant a obtenu une version crayon moléculaire de CRISPR appelé un éditeur de base. Cet éditeur a chimiquement effacé une mutation dans KJ's Broken CPS1 Gene et a écrit dans la bonne lettre d'ADN, ou base. Les éditeurs de base sont utilisés comme traitements possibles pour le cholestérol élevé et d'autres conditions. (Musunuru est un fondateur de l'entreprise qui développe la thérapie génique du cholestérol.)
Cette thérapie a commencé avec les instructions de l'ARN Messenger, ou ARNm, pour fabriquer l'éditeur de base. L'ARN messager est une molécule intermédiaire, une copie des instructions d'ADN pour construire une protéine. L'ARNm est lu par des machines cellulaires et utilisé pour produire la protéine, qui effectue ensuite un travail particulier. Dans ce cas, faire de l'éditeur de base qui corrigerait la faute de frappe dans le gène de KJ.
Les chercheurs ont enveloppé des instructions de l'ARNm pour fabriquer l'éditeur de base dans une nanoparticule lipidique, qui est «essentiellement comme une bulle de savon», explique Petros Giannikopoulos, pathologiste moléculaire à l'Université de Californie, Institut de génomique innovante de Berkeley. Giannikopoulos a été impliqué dans le test de l'éditeur de base de KJ pour s'assurer qu'il n'a pas provoqué de changements involontaires ailleurs dans son ADN. Les vaccins d'ARNm covide fabriqués par Moderna et Pfizer-Biontech utilisent une technologie de nanoparticules lipidiques similaire pour fournir l'ARNm aux cellules. Dans le cas de KJ, les nanoparticules ont spécifiquement dirigé la thérapie vers le foie.
Fixation d'une typo d'ADN
Les chercheurs ont utilisé un éditeur de base CRISPR pour réparer une faute de frappe dans le gène d'un bébé, dans ce cas, modifiant une adénine incorrecte (A) à la guanine correcte (G). Un Guide RNA (orange) fait passer l'éditeur de base à la faute de frappe. L'éditeur de base est une version d'une enzyme de coupe ADN appelée CRISPR / CAS9 qui a été modifiée de sorte qu'elle attache l'un des deux brins d'ADN à la faute de frappe (donc, appelé Cas9 Nickase). Une autre enzyme appelée ADN adénine désaminase est colorée. Il convertit chimiquement l'adénine de base d'ADN (A) à l'inosine (I). L'inosine n'est pas un bloc de construction d'ADN habituel, donc les enzymes de réparation de l'ADN dans une cellule le convertissent en guanine (G), fixant la faute de frappe.
Les chercheurs ont testé l'éditeur de base dans les cellules cultivées en laboratoire dans un plat. Ils ont ensuite donné des doses de thérapie aux macaques mangeurs de crabe pour tester la toxicité. L'équipe a également génétiquement conçu des souris pour transporter la mutation de KJ, puis a utilisé l'éditeur de base pour corriger la faute de frappe d'ADN. Il n'a fallu que six mois pour développer et tester la thérapie.
KJ a obtenu sa première perfusion intraveineuse contenant la thérapie en février. Il a obtenu une très faible dose pour commencer. Deux doses ultérieures ont été plus élevées. Les chercheurs continueront de surveiller KJ, et il pourrait bientôt quitter l'hôpital où il vit depuis la naissance.
Qu'est-ce qui rend le cas de KJ spécial?
« Ce qui était très unique à ce sujet, c'est que la thérapie a été fabriquée pour un patient individuel », explique Giannikopoulos. «Cet enfant avait une mutation spécifique…. La thérapie a été conçue pour cette mutation spécifique. C'est pourquoi c'était si monumental.»
Le CRISPR antérieur et d'autres thérapies géniques, dont une approuvée par la FDA pour traiter la drépanocytose et la bêta-thalassémie, sont proactives, dit-il. Cela signifie «nous faisons et préapparais quelque chose, puis attendons que les patients viennent» dont les mutations correspondent à la thérapie. Le traitement de KJ, en revanche, est réactif. «Le patient a été diagnostiqué. Nous avons séquencé et trouvé le défaut dans le génome. Et puis nous avons conçu et fabriqué et fait tout le travail pour cibler cette mutation spécifique.»
Cette approche personnalisée pourrait être utilisée pour de nombreuses personnes atteintes de maladies super rares.
« Je ne pense pas que j'exagère quand je dis que c'est l'avenir de la médecine », a déclaré Musunuru dans le briefing de presse. «Il s'agit d'une étape vers l'utilisation de thérapies de montage génétique pour traiter une grande variété de troubles génétiques rares pour lesquels il n'y a actuellement aucun traitement médical définitif.»
Giannikopoulos est d'accord. «Ce qui s'est passé à Chop était essentiellement la naissance d'une nouvelle surspécialité médicale», dit-il.
Chaque maladie génétique peut-elle être traitée de cette façon?
Probablement pas tous, dit Giannikopoulos. Il existe plus de 7 000 maladies génétiques connues. Il estime que 15 à 20% de ceux-ci pourraient être réparables en utilisant la technologie d'édition génique actuellement disponible. Ceux qui sont causés par des fautes de frappe à lettres dans un seul gène peuvent être corrigées à l'aide d'un éditeur de base.
D'autres éditeurs CRISPR, y compris une version très polyvalente appelée un éditeur de premier ordre, peuvent potentiellement réparer de nombreux types de mutations, y compris de petites suppressions. Cambridge, Mass.-basé Prime Medicine a annoncé dans un communiqué de presse le 19 mai qu'il avait traité avec succès une personne atteinte d'une maladie rare différente utilisant l'édition de premier ordre.
Les scientifiques doivent également être en mesure d'obtenir facilement l'éditeur où il doit aller. Les maladies qui affectent les organes facilement accessibles peuvent être les plus traitables, dit Giannikopoulos. Le système immunitaire ou les troubles sanguins peuvent être fixés en éliminant les cellules souches de la moelle osseuse, en les modifiant en laboratoire, puis en les renvoyant au patient. D'autres organes tels que la peau, l'œil ou le foie (comme dans le cas de KJ) sont relativement faciles à fournir une thérapie génique à l'intérieur du corps. Les autres thérapies géniques délivrées à l'intérieur du corps comprennent un traitement approuvé pour la dystrophie musculaire de Duchenne.
Mais les maladies qui affectent plusieurs organes à la fois ou ceux qui affectent les organes difficiles d'accès peuvent ne pas être facilement traités. Par exemple, «nous ne sommes pas très doués pour cibler le rein en ce moment», explique Giannikopoulos.
Quand déployer la thérapie génique est également importante. « Pour certaines maladies, vous devrez peut-être intervenir, peut-être in utero, mais nous n'y sommes pas encore arrivés. »
«Vous devez également comprendre suffisamment la maladie pour pouvoir intervenir. Parce que [for] Certaines maladies, nous savons quelle est la mutation, mais nous ne comprenons pas vraiment comment la mutation cause des problèmes. »
Qu'est-ce qui est nécessaire pour la thérapie génique personnalisée pour devenir répandue?
Des changements dans les réglementations seraient probablement nécessaires, dit Giannikopoulos. Actuellement, les thérapies géniques sont généralement approuvées pour corriger une mutation spécifique. Mais certains gènes peuvent avoir des centaines de mutations pathogènes, donc seul un sous-ensemble de personnes atteintes d'une maladie particulière peut être éligible.
Au lieu de cela, Giannikopoulos et d'autres chercheurs soutiennent que la procédure générale et les matériaux, y compris le véhicule de livraison et l'éditeur de gènes, devraient être traités comme une plate-forme ou une thérapie parapluie. Cette intervention parapluie serait testée pour l'innocuité et l'efficacité, et pourrait ensuite être déployée au besoin pour la mutation particulière d'un patient. « Sinon, si tout doit être répété en termes de sécurité et d'efficacité pour chacune de ces dizaines de milliers ou potentiellement des centaines de milliers de mutations spécifiques, alors nous n'y arriverons jamais », explique Giannikopoulos.
Il peut également être difficile d'obtenir une assurance pour payer des thérapies géniques uniques coûteuses, dit-il. Les fonds ont été un thème commun et préoccupant pour la thérapie génique. Même lorsque les thérapies ont été prouvées, les entreprises n'ont souvent pas les ressources nécessaires pour effectuer des essais cliniques pour obtenir l'approbation de la FDA, ou pour conserver les traitements sur le marché une fois qu'ils ont été approuvés. Par exemple, Prime Medicine ne développe plus sa thérapie génique juste annoncée.
Des coupes drastiques du financement de la recherche peuvent également entraver le développement précoce de la thérapie génique dans les laboratoires universitaires aux États-Unis.
Des manuels de jeu standardisés pour la conception et la mise en œuvre de thérapies géniques sont également nécessaires car de nombreux médecins veulent traiter les patients atteints de maladies génétiques, mais n'ont pas le savoir-faire, dit Giannikopoulos. Lui et Musunuru font partie du consortium d'édition du génome des cellules somatiques financé par les États-Unis qui met en place de tels manuels. «Ce sera vraiment comment évoluer cela, [by] Enseigner à tout le monde à pêcher dans le monde. »
