Le paradoxe de la croissance : le talon d’Achille du cancer

Des chercheurs de l’ETH Zurich mettent en lumière ce qui peut se produire lorsque les cellules dépassent leur taille normale et deviennent sénescentes. Leurs nouvelles découvertes pourraient contribuer à optimiser les traitements contre le cancer.

• Si les cellules des cultures cellulaires se développent tout en étant traitées avec des agents supprimant la division, leur croissance devient excessive et elles perdent définitivement leur capacité à se diviser.
• Cependant, si les cellules sont traitées avec une combinaison d’inhibiteurs de division et d’inhibiteurs de croissance, elles restent capables de se diviser après l’arrêt de ces substances.
• Les résultats pourraient être transférés à certaines thérapies contre le cancer, mais doivent d’abord être testés et confirmés cliniquement.

Comprendre la croissance cellulaire et le cancer

La croissance est un processus biologique fondamental et une condition préalable au développement et à la reproduction des organismes vivants. Les processus de croissance cellulaire (c’est-à-dire la production d’une nouvelle biomasse) et de division cellulaire doivent être coordonnés les uns avec les autres.

Dans les organismes multicellulaires tels que les humains, la croissance des cellules doit également être coordonnée avec leur environnement afin que les cellules soient présentes en nombre et en taille suffisants pour former des tissus ou des organes fonctionnels. La croissance cellulaire est donc strictement régulée et n’a lieu que lorsque certains signaux de croissance sont présents.

Mais les cellules cancéreuses sont différentes. Ils grandissent sans contrôle, se divisent encore et encore et ne réagissent pas aux signaux d’arrêt de leur environnement.

Une double nature des cellules cancéreuses

Maintenant, plusieurs études publiées dans la revue Cellule moléculaire montrent qu’une croissance incontrôlée n’est pas seulement un avantage pour les cellules cancéreuses mais aussi une faiblesse.

L’une de ces études a été dirigée par le professeur Gabriel Neurohr de l’Institut de biochimie de l’ETH Zurich. Depuis plusieurs années, lui et son groupe étudient comment la croissance cellulaire influence la fonction cellulaire. Ils étudient également ce qui se produit lorsque les cellules dépassent leur taille normale et entrent dans un état que les chercheurs appellent sénescence. Dans cet état, les cellules sont d’une taille surnaturelle et perdent leur capacité à se diviser. Néanmoins, ils restent actifs et peuvent influencer leur environnement, par exemple en libérant des substances messagères.

Les cellules sénescentes se trouvent dans les tissus normaux et jouent un rôle important dans le processus de vieillissement. Mais la sénescence peut aussi être induite par des substances chimiques, et parce qu’elle entraîne une perte de la capacité de division, c’est le but de certains traitements contre le cancer.

Une panne dans la réparation de l’ADN

Sandhya Manohar, collègue de Neurohr, a maintenant étudié si une taille excessive affectait les fonctions cellulaires des cellules sénescentes. Dans ses recherches, elle a traité une lignée cellulaire non cancéreuse et une lignée cellulaire cancéreuse du sein avec des substances qui inhibent la croissance et la division.

Lorsqu’elle utilisait uniquement des substances suppressives de division dans ses cultures cellulaires, les cellules n’étaient effectivement plus capables de se diviser, mais elles continuaient à croître et entraient en sénescence. En conséquence, ils ont perdu définitivement leur capacité à se diviser. Cet effet a persisté même après que Manohar ait arrêté les inhibiteurs de division.

Une raison importante de la perte de la capacité de se diviser est que les cellules hypertrophiées ne peuvent plus réparer les dommages causés à leur matériel génétique, comme les cellules double brin. ADN pauses. De telles cassures se produisent toujours spontanément lorsqu’une cellule duplique son matériel génétique avant la division cellulaire.

De plus, ces cellules ne peuvent pas activer correctement une voie de signalisation clé (p53-​p21), essentielle à une réponse coordonnée aux cassures de l’ADN. En conséquence, les dégâts ne sont pas réparés de manière suffisamment efficace. Cela signifie pour les cellules hypertrophiées que de nombreuses cassures irréparables de l’ADN s’accumulent lors de la division – au point que la division n’est plus possible.

Remettre en question les thérapies combinées dans le traitement du cancer

Pourtant, lorsque les chercheurs ont traité simultanément les cellules avec des substances inhibant la division et la croissance, les cellules ont pu se diviser et se multiplier à nouveau normalement après l’arrêt des deux substances. « Dans le traitement du cancer, c’est précisément ce que l’on ne veut pas », explique Neurohr.

Des agents inhibiteurs de croissance et de division sont déjà utilisés dans le traitement du cancer. « Sur la base de nos observations sur des cultures cellulaires, nous nous attendrions à un taux de rechute accru lors du traitement simultané d’une tumeur avec des inhibiteurs de division et des inhibiteurs de croissance. Il serait plus logique d’utiliser d’abord un inhibiteur de division, puis un médicament qui endommage davantage l’ADN des cellules et rend la division complètement impossible », explique Neurohr.

Recherches complémentaires et implications cliniques

Jusqu’à présent, les chercheurs de l’ETH ont testé leurs nouvelles découvertes uniquement sur des cultures cellulaires. La croissance et la division dépendant fortement de l’environnement cellulaire, l’équipe ne peut pas transférer ces résultats directement en milieu clinique. Des essais avec des organoïdes ou sur des échantillons de tissus sont donc nécessaires en premier pour mieux tester le traitement potentiel. Des études cliniques portant sur diverses combinaisons d’inhibiteurs de division et d’autres médicaments sont également en cours.

L’idée avancée par les chercheurs de l’ETH et de Neurohr est soutenue par des études menées par trois autres équipes de recherche internationales, également publiées dans le même numéro de Cellule moléculaire.

Ces études montrent que les cellules cancéreuses à croissance hyperactive sont sensibles au traitement par inhibiteurs de division. Comme ces substances sont déjà utilisées pour traiter certains types de cancer du sein, les nouvelles découvertes pourraient avoir un impact à long terme sur le traitement du cancer.