Des chercheurs du Baylor College of Medicine ont développé un contraceptif masculin non hormonal prometteur en ciblant une protéine, STK33, cruciale pour la fonctionnalité des spermatozoïdes. Leur étude a révélé que le nouveau composé, CDD-2807, réduit efficacement la mobilité et le nombre de spermatozoïdes chez la souris sans effets secondaires significatifs, et que l'effet contraceptif est réversible.
Les chercheurs de Baylor ont développé un contraceptif masculin réversible et non hormonal ciblant la protéine STK33 spécifique du sperme, démontrant son efficacité et sa sécurité dans des études sur des souris.
Au cours des six dernières décennies, la population mondiale a augmenté de plus de 260 %, et elle ne montre aucun signe de ralentissement. Les estimations suggèrent que d'ici 2037, la population de la Terre passera de 8 milliards en 2022 à 9 milliards. Cette croissance continue met en évidence l’importance cruciale de la planification familiale. Malgré ce besoin, peu de progrès significatifs ont été réalisés récemment en matière d’options contraceptives, en particulier pour les hommes, qui n’ont toujours pas accès à une pilule contraceptive orale.
Dans une étude publiée dans la revue Sciencedes chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices montrent sur des modèles animaux qu'une nouvelle approche non hormonale spécifique au sperme offre une option prometteuse pour la contraception masculine réversible.
« Bien que les chercheurs aient étudié plusieurs stratégies pour développer des contraceptifs masculins, nous n'avons toujours pas de pilule contraceptive pour les hommes », a déclaré l'auteur correspondant, le Dr Martin Matzuk, directeur du Centre de découverte de médicaments et président du Département de pathologie et d'immunologie. à Baylor. « Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur une nouvelle approche : identifier une petite molécule qui inhiberait la sérine/thréonine kinase 33 (STK33), une protéine spécifiquement nécessaire à la fertilité chez les hommes et les souris. »
Des recherches antérieures ont montré que STK33 est enrichi dans les testicules et est spécifiquement nécessaire à la formation de spermatozoïdes fonctionnels. Chez la souris, en éliminant le Stk33 Le gène rend les souris stériles en raison de spermatozoïdes anormaux et d'une mauvaise motilité des spermatozoïdes. Chez l'homme, avoir une mutation dans le STK33 gène conduit à l'infertilité causée par les mêmes anomalies du sperme que celles trouvées dans le Stk33 souris knock-out. Plus important encore, les souris et les hommes porteurs de ces mutations ne présentent aucun autre défaut et ont même une taille de testicule normale.
« STK33 est donc considéré comme une cible viable avec des problèmes de sécurité minimes pour la contraception chez les hommes », a déclaré Matzuk, professeur à Baylor depuis 30 ans et titulaire de la chaire Stuart A. Wallace de Baylor et de Robert L. Moody, président principal de pathologie. et immunologie. « Des inhibiteurs de STK33 ont été décrits, mais aucun n'est spécifique de STK33 ou n'est puissant pour perturber chimiquement la fonction de STK33 dans les organismes vivants. »
Trouver un inhibiteur STK33 efficace
« Nous avons utilisé ADN-Encoded Chemistry Technology (DEC-Tec) pour examiner notre collection de composés de plusieurs milliards de dollars afin de découvrir de puissants inhibiteurs de STK33 », a déclaré la première auteure, la Dre Angela Ku, scientifique du laboratoire Matzuk. « Notre groupe et d'autres ont déjà utilisé cette approche pour découvrir des inhibiteurs de kinases puissants et sélectifs. »
Les chercheurs ont découvert de puissants inhibiteurs spécifiques de STK33, à partir desquels ils ont réussi à générer des versions modifiées pour les rendre plus stables, plus puissantes et plus sélectives. « Parmi ces versions modifiées, le composé CDD-2807 s'est avéré être le plus efficace », a déclaré Ku.
« Ensuite, nous avons testé l'efficacité du CDD-2807 dans notre modèle murin », a déclaré le co-auteur, le Dr Courtney M. Sutton, chercheur postdoctoral au laboratoire Matzuk. « Nous avons évalué plusieurs doses et programmes de traitement, puis déterminé la motilité et le nombre des spermatozoïdes chez les souris ainsi que leur capacité à féconder les femelles. »
Le composé CDD-2807 a traversé efficacement la barrière hémato-testiculaire et a réduit la motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que la fertilité des souris à faibles doses. « Nous avons été ravis de constater que les souris ne présentaient aucun signe de toxicité suite au traitement au CDD-2807, que le composé ne s'accumulait pas dans le cerveau et que le traitement ne modifiait pas la taille des testicules, comme c'est le cas pour le traitement. Stk33 les souris KO et les hommes avec le STK33 mutation », a déclaré Sutton. « Ce qui est important, c’est que l’effet contraceptif était réversible. Après une période sans composé CDD-2807, les souris ont retrouvé la motilité et le nombre de spermatozoïdes et étaient à nouveau fertiles.
« Dans notre article, nous présentons également la première structure cristalline de STK33 », a déclaré le co-auteur, le Dr Choel Kim, professeur agrégé de biochimie et de pharmacologie moléculaire et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. « Notre structure cristalline a montré comment l’un de nos puissants inhibiteurs interagit avec la kinase STK33 en trois dimensions. Cela nous a permis de modéliser et de concevoir notre composé final, le CDD-2807, pour de meilleures propriétés médicamenteuses.
« Cette étude a été un tour de force de la part de notre équipe du Center for Drug Discovery de Baylor et de nos collaborateurs », a déclaré le co-auteur, le Dr Mingxing Teng, professeur adjoint de pathologie et d'immunologie ainsi que de biochimie et de pharmacologie moléculaire à Baylor. Teng est également chercheur à l'Institut de recherche sur la prévention du cancer du Texas et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. « En commençant par une cible contraceptive génétiquement validée, nous avons pu montrer que STK33 est également une cible contraceptive chimiquement validée. »
« Au cours des prochaines années, notre objectif est d'évaluer davantage cet inhibiteur de STK33 et des composés similaires au CDD-2807 chez les primates afin de déterminer leur efficacité en tant que contraceptifs masculins réversibles », a déclaré Matzuk.
