Le polymorphisme à cristal moléculaire ne ressemble pas à quelque chose que vous voulez dans votre cuisine, mais vous avez probablement eu de l'expérience avec elle. Comme cette fois-ci, vous avez quitté une barre de chocolat pendant des mois, seulement pour le trouver étrange par la suite. Quelqu'un a-t-il joué avec ses molécules?
Chimiquement parlant, c'est toujours du chocolat – c'est-à-dire principalement du beurre de cacao – mais les molécules se sont progressivement réorganisées dans une structure cristalline différente pendant que vous ne regardiez pas. Et comme si le chocolat n'était pas suffisant, cela peut réellement arriver aux médicaments, ce qui les faisait perdre de l'efficacité.
Les polymorphes sont des structures cristallines moléculaires distinctes formées par un même composé dans différentes circonstances. Le beurre de cacao, par exemple, se présente sous six formes de ce type, et les fabricants de chocolat utilisent des manipulations de température sophistiquées pour maximiser la teneur en polymorphe « savoureuse » dans votre barre de chocolat, en vous assurant qu'il est brillant, lisse, accrocheur et fond dans votre bouche.
Même ainsi, le stockage prolongé, en particulier dans des conditions sous-optimales, fait que ce polymorphe « mute » en son homologue moins agréable. Tout cela s'applique également aux molécules des pilules.
« Depuis 1985, les fabricants de médicaments ne connaissaient qu'une seule forme polymorphe de rotigotine – un médicament prescrit pour le traitement de la maladie de Parkinson », a commenté Nikita Rybin de Skoltech AI.
« En 2008, cependant, la découverte d'un polymorphe beaucoup plus stable et moins soluble a provoqué un rappel massif de médicaments avec d'énormes pertes économiques et des répercussions sur la santé publique.
« La solubilité est l'une de ces propriétés qui sont essentielles pour que le médicament ait son effet prévu, et pourtant il dépend de la structure cristalline supposée par les molécules de la pilule ou, dans ce cas, le patch transdermique, plutôt que la maquillage chimique du médicament . «
Avec ses collègues, Rybin a publié une étude dans Chimie physique physique chimique Proposer l'utilisation de potentiels interatomiques dits à la machine pour accélérer le dépistage des polymorphes et éviter les débacles similaires avec d'autres produits pharmaceutiques à l'avenir.
En utilisant les molécules de glycine et de benzène bien étudiées pour tester la technique, l'équipe a correctement prédit les polymorphes stables de ces deux composés en utilisant des ressources de calcul assez modestes.
« Vous pouvez le prédire à la dure, en faisant des calculs mécaniques quantiques directs. », A déclaré Rybin.
« Ce n'est pas possible pour les sociétés pharmaceutiques. Ils doivent dépister des millions de médicaments et des simulations mécaniques quantiques complètes – tout comme des expériences humides réelles – ne sont qu'une option pour, peut-être, des dizaines de molécules présélectionnées. Ainsi, les gens explortent donc les gens explorant les gens façons d'accélérer cette procédure. «
Parmi eux, il y a des potentiels interatomiques à la machine. Ceux-ci sont formés sur la sortie de modèles à plus petite échelle formulés avec une précision mécanique quantique et par la suite utilisés pour contourner les calculs extrêmement difficiles.
Si ce n'était pas pour l'apprentissage automatique, les calculs fondamentaux directs auraient été trop exigeants en calcul une fois que les chercheurs sont passés du modèle à petite échelle gérable à une échelle suffisamment grande pour que les propriétés physiques pertinentes émergent.
Parmi eux, il y a des potentiels interatomiques à la machine. Ceux-ci sont formés sur les résultats des calculs confinés à une échelle plus petite mais effectuée avec une précision mécanique quantique complète.
Le modèle résultant peut alors contourner les calculs fondamentaux directs extrêmement difficiles. Si ce n'était pas pour l'apprentissage automatique, ils auraient été devenus trop exigeants en calcul une fois que les chercheurs sont passés du modèle à petite échelle gérable à une échelle suffisamment grande pour que les propriétés physiques pertinentes émergent.
Dirigé par le co-auteur de l'étude, le professeur Alexander Shapeev, le laboratoire d'intelligence artificielle pour la conception de matériaux à Skoltech IA a récemment déployé des potentiels d'apprentissage automatique pour accélérer la recherche de sels de centrales nucléaires de nouvelle génération, ainsi que des alliages de métaux industriels pour l'aérospatiale technologie.
Étendant son domaine d'application des cristaux inorganiques aux cristaux moléculaires, cette fois, l'équipe a montré que la technique pouvait également être exploitée pour la conception de médicaments, accélérant le dépistage des polymorphes de cristal moléculaires par un facteur de 1000 ou plus.
En testant soigneusement les propriétés physiques des composés actifs des médicaments sous forme de pilules ou de patchs, des centres de recherche médicale et des services de R&D des sociétés pharmaceutiques pourront vérifier les problèmes d'insolubilité, la dégradation potentielle dans des conditions en plein air ou lors du chauffage, etc. ., Et éviter les accidents possibles, comme celui qui impliquait la rotigotine.
Pour en faire une réalité, l'équipe Skoltech a l'intention de passer à des molécules pharmaceutiquement significatives plus complexes et de développer la technique proposée afin de tenir compte de l'humidité ambiante et d'autres paramètres environnementaux.
