La vue d’artiste montre comment la capside du VIH pénètre dans la barrière de perméabilité gélatineuse d’un pore nucléaire. Pour faire passer son génome à travers cette ligne de défense jusqu’au noyau cellulaire, il a évolué pour devenir un transporteur moléculaire. Crédit : Johannes Pauly / Institut Max Planck pour les sciences multidisciplinaires
La capside du virus fonctionne comme un transporteur moléculaire.
Chaque année, environ un million de personnes dans le monde contractent le VIH, le virus responsable du SIDA. Pour que le virus se multiplie et propage l’infection, il doit transporter son information génétique dans le noyau d’une cellule et l’incorporer dans le chromosome de la cellule.
Les équipes de recherche dirigées par Dirk Görlich du Max Planck Institute for Multidgraduate Science et Thomas Schwartz du Massachusetts Institute of Technology (MIT) ont découvert que sa capside a évolué en un transporteur moléculaire. En tant que tel, il peut directement franchir une barrière cruciale, qui protège normalement le noyau cellulaire contre les envahisseurs viraux. Cette méthode de contrebande maintient le génome viral invisible aux capteurs antiviraux présents dans le cytoplasme.
Quarante ans après que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a été découvert comme cause du SIDA, nous disposons de thérapies qui contrôlent efficacement l’agent pathogène, mais il n’existe toujours pas de remède. Le virus infecte certaines cellules immunitaires et détourne leur programme génétique afin de se multiplier et de répliquer son propre matériel génétique. Les cellules infectées produisent alors la génération suivante de virus jusqu’à ce qu’elles soient finalement détruites. Les symptômes d’immunodéficience du SIDA résultent de la perte massive de cellules immunitaires qui combattent normalement les virus et autres agents pathogènes.
Pour utiliser les ressources de la cellule hôte, le VIH doit introduire clandestinement son matériel génétique à travers les lignes de défense cellulaire jusqu’au noyau cellulaire. Le noyau est cependant étroitement gardé. Son enveloppe nucléaire empêche les protéines indésirables ou les virus nocifs de pénétrer dans le noyau et les macromolécules d’une fuite incontrôlée. Pourtant, certaines protéines peuvent passer parce que la barrière n’est pas hermétiquement fermée.
Des milliers de minuscules pores nucléaires dans l’enveloppe nucléaire fournissent un passage. Ils contrôlent ces processus de transport à l’aide d’importins et d’exportins – des transporteurs moléculaires qui capturent les cargaisons avec des « codes d’accès » moléculaires valides et les livrent par le canal des pores nucléaires. Un matériau « intelligent » transforme ces pores en l’une des machines de tri et de transport les plus efficaces de la nature.
Un tri « intelligent » dans le pore nucléaire
Ce matériau « intelligent », appelé phase FG, est gélatineux et impénétrable pour la plupart des macromolécules. Il remplit et bloque le canal des pores nucléaires. Les importations et les exportations, cependant, peuvent passer car leurs surfaces sont optimisées pour glisser à travers une phase FG.
Le contrôle des frontières de la cellule dans la phase FG se produit extrêmement rapidement – en quelques millisecondes. De même, sa capacité de transport est énorme : un seul pore nucléaire peut transférer jusqu’à 1 000 transporteurs par seconde à travers son canal. Même avec une densité de trafic aussi élevée, la barrière des pores nucléaires reste intacte et continue d’empêcher les passages indésirables des frontières. Le VIH, cependant, renverse ce contrôle.
Matériel génétique de contrebande
« Le VIH emballe son génome dans une capside. Des preuves récentes suggèrent que le génome reste à l’intérieur de la capside jusqu’à ce qu’il atteigne le noyau, et donc également lorsqu’il traverse le pore nucléaire. Mais il y a un problème de taille », explique Thomas Schwartz du MIT. Le canal central des pores a une largeur de 40 à 60 nanomètres. La capside a une largeur d’environ 60 nanomètres et pourrait tout juste se faufiler à travers les pores.
Cependant, une cargaison cellulaire normale serait toujours recouverte par une couche de transporteur qui ajoute au moins dix nanomètres supplémentaires. La capside du VIH aurait alors une largeur de 70 nanomètres – trop grande pour un pore nucléaire. « Néanmoins, la tomographie cryoélectronique a montré que la capside du VIH pénètre dans le pore nucléaire. Mais la manière dont cela se produit reste jusqu’à présent un mystère en matière d’infection par le VIH», déclare Görlich, directeur de Max Planck.
Le camouflage comme transporteur moléculaire
Avec Schwartz, il a découvert comment le virus surmonte son problème de taille, notamment grâce à une adaptation moléculaire sophistiquée. « La capside du VIH a évolué vers un transporteur doté d’une surface semblable à celle de l’importine. De cette façon, il peut glisser à travers la phase FG du pore nucléaire. La capside du VIH peut ainsi pénétrer dans le pore nucléaire sans l’aide des transporteurs et contourner le mécanisme de protection qui empêche autrement les virus d’envahir le noyau cellulaire », explique le biochimiste.
Son équipe a réussi à reproduire les phases FG en laboratoire. « Au microscope, les phases FG apparaissent comme des sphères de la taille d’un micromètre qui excluent complètement les protéines normales, mais aspirent virtuellement la capside du VIH avec son contenu enfermé », rapporte Liran Fu, l’un des premiers auteurs de l’étude maintenant publiée dans la revue Nature. « De la même manière, la capside est aspirée dans le canal des pores nucléaires. Cela se produit même après que tous les transporteurs cellulaires ont été supprimés.
Sur un point, la capside du VIH diffère fondamentalement des transporteurs précédemment étudiés qui traversent les pores nucléaires : elle encapsule complètement sa charge et cache ainsi sa charge utile génomique aux capteurs antiviraux du cytoplasme. Grâce à cette astuce, le matériel génétique viral peut passer clandestinement à travers le système de défense cellulaire du virus sans être reconnu ni détruit. « Cela en fait une autre classe de transporteurs moléculaires aux côtés des importines et des exportines », souligne Görlich.
De nombreuses questions restent encore sans réponse, comme celle de savoir où et comment la capside se désintègre pour libérer son contenu. Cependant, l’observation selon laquelle la capside est un transporteur de type important pourrait un jour être exploitée pour de meilleures thérapies contre le SIDA.
