Dans une étude publiée dans Nature Communications, des chercheurs de l'Université du Wisconsin – Madison ont introduit une méthode d'apprentissage en profondeur capable d'identifier automatiquement les états de transition dans les changements de conformation des protéines, un processus clé qui sous-tend de nombreuses fonctions biologiques.
Ce nouvel outil promet d'accélérer l'étude de la dynamique biomoléculaire et pourrait avoir des applications à grande envergure dans la conception de médicaments, l'ingénierie biomoléculaire et la science des matériaux.
Cette étude est un effort de collaboration entre le groupe du professeur Xuhui Huang (Département de chimie) et le groupe du professeur Sharon Li (Département des sciences informatiques) de l'Université du Wisconsin – Madison.
L'identification de l'état de transition a longtemps été considérée comme le «Saint Graal» en chimie. Contrairement aux réactions chimiques, les changements conformationnels biomoléculaires, tels que le repliement des protéines ou la liaison à d'autres molécules, impliquent plusieurs états intermédiaires métastables, donnant naissance à de nombreux états de transition situés aux barrières d'énergie libre dans un paysage complexe.
Malgré des décennies de recherche, les méthodes existantes n'ont été en mesure de localiser les états de transition entre des paires d'états métastables. L'identification simultanée et automatique de tous les états de transition dans les processus biomoléculaires est restée un défi majeur.
La nouvelle technique, nommée TS-DAR (identification de l'État de transition via la dispersion et les réseaux de neurones réguliers variationnels), surmonte ces défis en tirant parti d'un cadre d'apprentissage en profondeur inspiré par la détection hors distribution (OOD) – un concept de l'intelligence artificielle (AI) utilisée pour identifier les données qui s'écartent des motifs typiques.
La percée clé de TS-DAR est sa capacité à traiter les états de transition comme des données OOD – des structures rare situées aux barrières d'énergie libre entre les conformations métastables. La méthode fonctionne en intégrant les données de la dynamique moléculaire (MD) dans un espace latent hypersphérique, où il peut détecter et isoler efficacement ces états de transition peu peuplés.
Cette approche fournit un pipeline complet et de bout en bout pour étudier la dynamique des protéines et identifier tous les états de transition impliqués dans les processus biomoléculaires.
« L'identification des états de transition est l'une des tâches les plus difficiles et les plus importantes dans l'étude de la dynamique des protéines », a déclaré le professeur Xuhui Huang. « TS-DAR est la première méthode capable de capturer automatiquement tous les états de transition à la fois à partir des données MD, permettant une compréhension beaucoup plus profonde des processus moléculaires sous-jacents. »
L'équipe de recherche a testé TS-DAR sur une gamme de systèmes, y compris la translocation d'une protéine moteur d'ADN (ALKD) le long de l'ADN. Dans chaque cas, TS-DAR a surpassé les méthodes traditionnelles en précision et en efficacité.
Notamment, dans le système ALKD, la méthode a révélé de nouvelles perspectives sur le rôle des liaisons hydrogène-ADN-ADN, qui jouent un rôle essentiel dans la détermination de l'étape limitant la traduction de la translocation d'ALKD – un processus important dans la réparation de l'ADN.
Avec sa capacité à détecter les états de transition dans des systèmes biomoléculaires complexes, TS-DAR représente un progrès significatif dans l'étude de la dynamique moléculaire.
Le potentiel du cadre à modéliser avec précision les processus hautement dynamiques pourrait également ouvrir la voie au développement de modèles d'IA génératifs, offrant de nouvelles voies pour prédire et manipuler la dynamique biomoléculaire.
